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神經(jīng)退行性疾病正成為全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)，其中以阿爾茨海默病（AD）為代表的tau蛋白病（Tauopathies）尤為棘手。這類疾病的核心特征是大腦中過度磷酸化的tau蛋白異常聚集，形成神經(jīng)原纖維纏結，伴隨 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積，最終導致神經(jīng)元死亡和認知衰退。然而，tau蛋白與 Aβ 聚集體的結構復雜性，長期阻礙著靶向治療的突破。近年來，冷凍電鏡（Cryo-EM）及其衍生技術 —— 冷凍電子斷層掃描（Cryo-ET）—— 以近乎原子級的分辨率，為解析這些「致病蛋白密碼」提供了革命性工具。

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阿爾茨海默病作為最常見的tau蛋白病，占全球癡呆病例的 60-70%。據(jù)統(tǒng)計，2019 年全球約 5700 萬人受其影響，預計 2050 年將增至 1.53 億¹。患者大腦中的核心病理特征 —— tau蛋白纏結與 Aβ 斑塊 —— 雖被廣泛研究，但其分子結構、細胞內傳播機制及與周圍環(huán)境的互作仍模糊不清。例如，綠茶提取物 EGCG 雖能體外分解tau蛋白與 Aβ 纖維，卻因生物利用度低難以成藥，凸顯了「結構導向藥物設計」的迫切性²。

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傳統(tǒng)研究依賴體外合成的蛋白纖維，但冷凍電鏡的突破揭示了關鍵差異：人腦提取的tau蛋白纖維結構與合成纖維結構不同（圖1）^3,4。通過近原子分辨率成像，研究人員根據(jù)tau蛋白纖維的折疊方式對tau蛋白病進行分類，證實了人腦樣本在轉化醫(yī)學中的不可替代性⁵。例如，阿爾茨海默病患者腦組織中的tau蛋白以「成對螺旋纖維」和「直纖維」兩種形態(tài)存在，且不同腦區(qū)結構差異顯著，提示病理的空間異質性。

圖 1. 阿爾茨海默病患者腦細胞外囊泡中發(fā)現(xiàn)的 tau 蛋白雙螺旋細絲的低溫電子顯微鏡電子密度圖（灰色）和結構模型（洋紅色）。圖片來自Fowler et al.，CC BY 4.0授權。

然而，早期冷凍電鏡研究多基于提取的纖維，無法反映蛋白在天然細胞環(huán)境中的行為。此時，冷凍電子斷層掃描（Cryo-ET） 登場 —— 這項技術無需化學固定或染色，可直接對原生腦組織進行三維成像，捕捉tau蛋白與 Aβ 在細胞內的真實狀態(tài)。

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在家族性 AD 小鼠模型中，Cryo-ET 揭示 Aβ 斑塊是由組裝纖維、原纖維樣桿和分支纖維組成的「復雜網(wǎng)絡」，并與細胞外囊泡、多層體等結構交織，印證了「二次成核」機制在斑塊生長中的作用（圖2）⁶。更關鍵的是，攜帶Arctic (E22G) Aβ變體纖維在腦組織內呈現(xiàn)特別的寬度與分支模式，解釋了為何臨床 PET 示蹤劑無法檢測該突變型斑塊 —— 這一發(fā)現(xiàn)直接挑戰(zhàn)了現(xiàn)有抗體療法的設計邏輯。⁶

圖 2. 取自小鼠模型的由 Arctic Aβ 突變體組成的原纖維。與體外相比，這些原纖維在組織內的寬度和分支模式有所不同。圖片來自 Leistner et al.,  CC BY 4.0授權。

轉向人類腦組織，Cryo-ET 呈現(xiàn)了更精細的病理圖景：Aβ 斑塊呈「晶格狀」結構，伴隨健康腦內不存在的立方顆粒；tau蛋白纖維則為平行無分支的聚集體，其形態(tài)受細胞微環(huán)境限制。這些發(fā)現(xiàn)打破了「體外模型等同于體內病理」的假設，強調必須在原生環(huán)境中研究蛋白互作。

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冷凍電子斷層掃描 (Cryo-ET) 技術使得在接近天然條件下觀察人腦組織中的 tau 結構成為可能。與需要化學固定或染色的傳統(tǒng)技術不同，冷凍電子斷層掃描 (Cryo-ET) 技術使研究人員能夠在天然細胞環(huán)境中研究 tau 蛋白絲⁷。

圖 3. 人腦組織斷層掃描切片，顯示病理特征，包括 Aβ 斑塊（左，青色）和 tau 蛋白絲（右，黃色）。圖片來自Gillbert et al., CC BY 4.0授權。

Gilbert 等人最近的一項研究展示了該技術所能獲得的洞見，揭示了阿爾茨海默病患者尸檢樣本中細胞間 Aβ 和細胞內 tau 蛋白絲的結構組織8。這些研究表明，Aβ 斑塊呈現(xiàn)出格子狀結構，與細胞外囊泡和立方形顆粒交織在一起——而這些成分在健康腦組織中并不存在（圖 3）。此外，還觀察到了分支 Aβ 原纖維和原絲狀桿狀結構，表明二次成核機制在斑塊形成過程中發(fā)揮了作用。

圖 4. 在阿爾茨海默病患者死后腦樣本中，tau 蛋白要么以雙螺旋絲和直絲的混合形式存在，要么僅以直絲的形式存在。圖片圖片來自Gillbert et al., CC BY 4.0許可

與Aβ不同，這些組織樣本中的tau絲呈平行、不分支的結構，并聚集在一起，這可能是由于細胞限制或橫向相互作用所致。不同腦區(qū)tau絲的結構差異進一步凸顯了阿爾茨海默病病理的空間異質性（圖4）。這些發(fā)現(xiàn)進一步強調了tau蛋白病的復雜性，并強調了在其原生環(huán)境中研究疾病機制的必要性。