（一） 背景知識

藥物發現成本問題：藥物發現過程成本高昂，新藥研發成本不斷攀升，這促使研究人員尋求更有效的體外模型來模擬人體生理復雜性，以減少對傳統動物模型的依賴，提高藥物研發的成功率。

微生理系統（MPS）的發展：MPS作為一種新興技術，能夠模擬器官間的相互作用和復雜的生理環境，對藥物篩選和毒性測試具有重要意義。目前已有多器官MPS的報道，但大多局限于雙器官或三器官組合，且存在一些局限性，如忽視了血管網絡和排泄系統等關鍵生理支持系統，限制了其體內轉化相關性和生理準確性。

備注：【Kirkstall Quasi Vivo類器官串聯器官芯片動態灌流培養系統，它允許在模擬體內環境的條件下培養多種細胞/器官，實現細胞/器官之間的相互作用和物質交換。】

（二）研究創新性

Wang et al. Microsystems & Nanoengineering (2025) 11:89文章提出的十八器官微生理系統通過整合關鍵生理支持系統，顯著提高了體外模型的生理模擬精度，能夠更準確地反映體內復雜的生理過程和藥物行為。這對于藥物研發來說具有重要的意義，有助于提高藥物研發的效率，降低研發成本，并減少對實驗動物的依賴。

2.1 高度集成的多器官耦合：成功構建了一個包含18種器官的微生理系統，這是目前報道中器官數量較多的MPS之一，能夠更全面地模擬體內復雜的生理環境和多器官相互作用。相比以往研究中雙器官或三器官的MPS，該系統可同時研究更多器官間的協同效應和藥物在多個器官中的分布、代謝與毒性。

2.2 創新的生理支持系統耦合：將血管網絡和排泄系統與body-on-a-chip微設備相結合。這種耦合方式不僅模擬了體內血液分布，還實現了高效的物質運輸和代謝廢物排出，提高了微組織的生存率和功能穩定性，使系統更接近體內真實生理狀態。

2.3 的微流體芯片：精確構建“靜脈”“動脈”和“器官”層，以及微攪拌器等創新設計。優化了培養基流動路徑和微環境，防止微組織逃逸的同時，確保營養物質供應和代謝廢物清除，并增強了質量傳遞效率。

2.4 長期穩定的體外模型：該MPS能夠在體外穩定運行近兩個月，為長期藥物研究和毒性測試提供了可能。克服了傳統體外模型存活時間短的局限，有助于觀察藥物的長期效應和慢性毒性。

2.5 精準的藥物評估能力：實現了體外二室藥代動力學模型，在體外系統中模擬藥物在體內的復雜代謝過程。可準確評估藥物的組織分布、毒性動態關系以及多藥聯合治療效果，為藥物研發提供了更準確、高效的研發平臺。

2.6 定制化與靈活性：可根據不同研究需求定制培養基成分和微組織類型，模擬不同年齡、健康狀況的生物體。為研究特定疾病、藥物反應和發育生物學等提供了靈活的工具。

(三)作者解決了什么重大問題？

3.1 生理模擬精度不足問題：以往的多器官MPS因忽視血管網絡和排泄系統等關鍵生理支持系統，導致體內轉化相關性和生理準確性有限。本文通過整合血管網絡和排泄系統，顯著提高了體外模型對體內生理復雜性的模擬精度。

3.2 動物模型的局限性問題：動物模型存在成本高、倫理爭議以及與人類生理差異等問題。原文作者研究的十八器官MPS可減少動物實驗數量，提供更貼近人類生理的藥物評估平臺，部分替代動物實驗。

3.3 藥物研發效率低問題：傳統的藥物研發過程漫長且成功率低，體外模型的不準確導致大量資源浪費在無效候選藥物上。該MPS能夠快速篩選藥物，準確評估藥物的療效和安全性，縮短藥物研發周期，提高成功率。

3.4 多病模型構建難題：多病模型構建復雜且難以同時研究多種疾病間的相互作用。原文作者研究利用MPS成功構建了包含帕金森病和肝損傷的多病模型，為研究多種慢性病的相互作用和聯合治療提供了新工具。

3.5 藥物分布與毒性研究難題：以往難以動態研究藥物在不同組織中的分布與毒性關系。該MPS可直觀可視化藥物分布與毒性的動態關系，幫助研究人員深入了解藥物作用機制，優化藥物設計。

2.6 個性化藥物研究需求問題：不同個體對藥物反應存在差異，傳統模型難以滿足個性化藥物研究需求。本系統通過定制化設計模擬不同個體的生理特性，有助于推動個性化藥物研發。

（四）實驗結果

4.1 系統功能驗證：

• 長期穩定性：該MPS能夠在近兩個月的時間內保持功能，驗證了系統的長期穩定性。盡管在實驗結束時微組織的活性大約下降了50%，但這一結果仍然證明了系統的有效性。

• 藥物代謝與毒性：與傳統共培養系統相比，該MPS培養基中的白蛋白水平更高，尿素水平更低，進一步證明了MPS的高活力。此外，該系統能夠避免少量細胞死亡引發的“多米諾效應”鏈式反應，這歸功于其排泄系統能夠有效排除小分子廢物，同時保持細胞間相互作用因子在系統內的穩定。

• 藥代動力學模擬：在體外模型中實現了藥物的二室藥代動力學模型，這是通過MPS的精確“血液”分布和18種微組織的相互作用實現的。以卡鉑為例，研究者發現其在MPS中的藥物-時間曲線與大鼠體內的曲線高度一致，且MPS曲線表現出明顯的雙指數衰減，表明其具有二室特性。通過對MPS曲線的數值模擬，研究者能夠計算出卡鉑的一些藥代動力學參數，如半衰期等。

• 藥物分布與毒性動態關系：通過實驗，研究者能夠觀察到不同“器官”在即時藥物含量、累積藥物含量和死亡率方面的差異。例如，卡鉑在腎臟、肝臟和脾臟中表現出良好的分布，與文獻報道一致；在毒性方面，卡鉑在骨髓和肝臟中表現出較高的毒性，特別是在骨髓中。此外，研究者還觀察到氣管中顯著的“器官”毒性，這可能與卡鉑在臨床使用中偶爾出現的呼吸道毒性一致。

• 多病模型構建與藥物聯合治療評估：研究者成功構建了包含帕金森病和肝損傷的多病模型，并利用該模型定量評估了三種天然產物（胡椒堿、二氫楊梅素和 catalpol）的綜合治療效果。結果顯示，胡椒堿在神經保護方面，三種化合物均能有效降低ALT和AST，表現出肝保護作用，且在促進抗衰老標志物SIRT1的表達上無顯著差異。然而，當三種藥物聯合使用時，其綜合治療效果優于單一藥物治療，尤其在促進SIRT1表達方面表現出協同作用。

4.2 藥物評估應用：

- 卡鉑的藥效評估：研究者將卡鉑注入MPS中，循環三天后評估其對腫瘤微組織的療效。實驗結果顯示，卡鉑的劑量反應特性與先前報道一致，且在MPS中觀察到的活性降低程度較傳統的共培養條件更小，這進一步證明了MPS中排泄系統的重要性，有助于準確評估藥物暴露，助力臨床劑量的估算。

- 卡鉑的藥代動力學研究：與傳統的三器官芯片和計算機模擬方法相比，該MPS能夠提供更廣泛適用的體外藥代動力學研究平臺，有助于在新藥研發早期排除藥代動力學特性不佳的候選藥物，提高研發成功率。研究發現，當MPS不含微組織時，藥物濃度-時間曲線符合單室模型；而當包含微組織時，曲線變形為雙室模型。這表明MPS中的藥物與18種“器官”之間存在充分的相互作用。

（五）未來展望

盡管當前MPS缺乏免疫系統和淋巴系統等復雜功能，但其設計為未來進一步集成這些系統提供了可能。通過整合更多的生理支持系統，如消化、呼吸和神經系統，以及將微混合技術集成到每個“器官”井中，MPS可以更接近真實的大鼠生理狀態，從而減少對實驗大鼠的依賴。此外，這種MPS還可以根據需要進行定制，以反映特定的年齡階段，為藥物開發和生命科學研究提供了更廣泛的應用前景。

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