前言

清晨醒來，手指關節如同被膠水黏住般僵硬。樓梯還沒走幾步，膝蓋就腫痛難忍……這些看似尋常的疼痛，可能是類風濕關節炎（RA）。

據統計，RA發病率約為0.5-1%，也就是說，每100-200人中，就有1人飽受RA的折磨。RA被稱為“沉默的殺手”、“不死的癌癥”，若不及時干預，60%的患者會在5年內出現關節畸形，甚至喪失勞動能力。

類風濕關節炎屬于自身免疫性疾病，發病機制涉及多種因素。如果說吸煙與RA相關讓你難以相信，那牙周炎可引發RA是不是純屬“無稽之談”呢？一項薈萃分析顯示，牙齦卟啉單胞菌患者患RA的風險顯著增加。

RA尚無根-治策略，現有療法主要通過減輕炎癥、預防永-久性骨損傷、維持關節功能達到控制癥狀的目的。靶向治療能夠提供更精準高效的治療方案，是目前RA研發的熱門領域。

義翹神州成功研發一系列靶點蛋白、細胞因子、激酶及相關抗體、ELISA試劑盒，可廣泛用于RA病理機制研究、靶點發現與驗證、藥物開發、診斷試劑盒開發等，致力于為客戶提供更優質、更全面的產品和服務，全力推動類風濕關節炎治療領域的突破和發展。

01免疫系統的“叛變”：誰在攻擊我們的關節？

類風濕關節炎（RA）的發病機制涉及多種免疫細胞和細胞因子。健康的滑膜由成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）和巨噬細胞樣滑膜細胞（MLS）組成。病變滑膜表現為內膜層增厚，FLS和MLS活化。FLS分泌MMPs、IL-6、白三烯和前列腺素，而MLS分泌TNF、IL-1和IL-6。浸潤的CD4記憶T細胞和Th1細胞營造促炎環境，TNF-α、IFN-γ、IL-1β導致軟骨和骨損傷。部分患者體內可能形成異位生發中心，產生抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）和類風濕因子（RF）等抗體，進而推動RA的發展。

RA涉及先天性和適應性免疫系統的激活，主要包括B細胞、T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞等免疫效應細胞。免疫效應細胞主要分布于滑液和相關組織中，產生促炎細胞因子參與信號傳導，但相關機制尚未完-全明確。

B細胞是人體忠誠的“衛士”，負責識別外來入侵者并產生抗體，具有產生抗體、抗原呈遞和分泌細胞因子三大功能。而這些功能恰與類風濕關節炎（RA）的發病機制相關，讓B細胞的矛頭指向了自身關節組織。

B細胞通過分泌RF和ACPA化身為RA“指揮官”，召集T細胞、巨噬細胞等免疫“部-隊”，形成持續數年的慢性炎癥風暴。同時，B細胞自身也會分泌多種促炎細胞因子，如CCL-3、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17等。B細胞還是破骨細胞分化因子RANKL的主要來源，直接參與破骨細胞的形成，促進骨破壞。調節性B細胞（Treg）主要產生抗炎細胞因子如IL-10和IL-35，可能抑制RA的進展。

B細胞在RA發生發展中的多重角色（源自文獻：doi: 10.3390/ijms23020905）

T細胞是RA發展的“推手”。RA由CD4+ T細胞驅動，IL-6調節T細胞的生成和炎癥反應，是RA骨破壞的重要介質。Th1細胞分泌IFN-γ，是RA發病的關鍵因素，而Th17細胞分泌的IL-17在RA發生發展中同樣重要。Th17細胞可分為致病性和非致病性，致病性Th17細胞分泌促炎細胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，與之相反，非致病性Th17細胞分泌免疫抑制因子IL-10。IL-17還可誘導軟骨細胞、滑膜細胞、巨噬細胞和骨細胞產生TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細胞因子，以及刺激趨化因子生成，如CXCL1、CXCL2、IL-8、CCL2、CCL7、CCL20等，增強炎癥反應，促進骨破壞。

T細胞在RA發生發展中的重要作用機制（源自文獻：doi: 10.1038/nri2094）

巨噬細胞是RA滑膜中數量最多的免疫細胞，產生RA發病機制中主要的促炎細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶。M1誘導關節糜爛，分泌TNF-α、IL-1等促炎細胞因子。M2由抗炎細胞因子激活，調節炎癥并促進血管生成、組織重塑和修復。研究顯示，RA患者滑液中的巨噬細胞亞群失衡，M1/M2比值高于骨關節炎患者。

髓系和漿細胞樣樹突狀細胞（DC）亞群也可能通過產生IL-12p70、IL-23p19、IL-15、IL-18參與滑膜中的T細胞分化。

02細胞因子的“多米諾效應”

細胞因子直接參與RA發病機制的每個階段，包括促進自身免疫、維持慢性炎癥性滑膜炎以及推動鄰近關節組織的破壞。免疫反應導致TNF、IL-1等促炎細胞因子合成，加劇關節炎癥和損傷，導致滑膜增厚和形成血管翳。而滑膜增生和感染會促進細胞因子的產生，進而加重關節炎癥和自身抗原修飾。

TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IFN-γ、GM-CSF等促炎細胞因子已被證實參與調控RA發生過程中的炎癥反應，在RA患者的滑膜組織、滑液、血清或外周血中表達升高。IL-1β通過激活ERK、JNK、NF-kB信號通路，增強MMP的產生并促進白細胞與RA滑膜成纖維細胞的黏附。IL-6通過誘導MMP和RANKL的產生，導致骨吸收和軟骨退化。阻斷IL-7可減少T細胞遷移和促炎細胞因子釋放，減輕關節炎癥。IL-15提高巨噬細胞MHC-Ⅱ類分子水平，提高CD4+ T細胞增殖。IL-18與IL-12協同作用，刺激T細胞產生IFN-γ，進而刺激滑膜巨噬細胞產生TNF-α和IL-1β，導致關節炎癥和軟骨破壞。IL-23激活JAK-STAT、TYK2、NF-κB、RORs信號通路，誘導滑膜炎癥。IL-17通過STAT3信號級聯反應，上調RANKL的表達。IFN-γ主要由NK細胞產生，增加CD31和VCAM-1的表達，導致固有免疫細胞浸潤擴大。GM-CSF主要由Th1細胞產生，上調巨噬細胞-單核細胞來源的樹突狀細胞數量。

細胞因子在RA中的復雜調控機制（源自文獻：doi: 10.1038/nri2094）

03攻堅之戰：RA靶向治療新時代

類風濕關節炎還不能根-治，現有療法主要以減輕炎癥、防止骨骼永-久性損傷及維持關節功能為主目的。DMARDs是控制類風濕性關節炎病情發展的關鍵藥物，主要分為傳統合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）和生物制劑DMARDs（bDMARDs）。

如下表，已獲批用于RA治療的部分DMARDs。

細胞因子直接參與RA的發生發展過程，一直是探索和研究RA的潛在靶點。TNF、IL-6、IL-1、IL-15、IL-17等細胞因子抑制劑通過阻斷相應靶點發揮抑制作用，影響下游促炎細胞因子，從而減輕癥狀和疼痛。如阿達木單抗靶向TNF，阻斷TNF與其受體結合，減少細胞因子驅動的炎癥過程，進而抑制軟骨和骨破壞。

靶向細胞因子藥物在RA中的作用機制（源自文獻：doi: 10.3389/fimmu.2021.686155）

RA復雜的發病機制造成治療靶點分子數量多樣。除了細胞因子及其受體外，下游的激酶、介導免疫細胞間相互作用的蛋白以及可作為清除致病性免疫細胞亞群靶點的受體，都具有靶向RA治療的潛力。

《Current Opinion in Rheumatology》是專注于風濕病領域的國際學術期刊，在題為“New molecular targets in the treatment of rheumatoid arthritis”的文章中，對治療RA的8種新分子靶點進行了綜述。其中，靶向CD40及配體、PD-1和GM-CSF的藥物正在積極進行RA治療研究，IRAK1/4、TYK2、IGF-1R、B1R、OX40等在RA發病機制中具有強烈理論作用，或在其他自免疾病中已被證明有療效，目前也在RA臨床前或轉化研究中作為潛在藥物靶點進行評估。

04義翹神州助力RA領域新突破

總之，RA與關節滑膜增生、血管翳形成、軟骨破壞等相關，其基本特征是自免免疫失調，CD4+ T細胞、致病性B細胞、炎癥細胞因子、趨化因子和自身抗體異常升高。RA發病機制多樣，涉及多種免疫細胞的復雜作用，一直被廣泛認為是研究自免疾病的經典模型。通過深入研究RA的復雜機制，有望開發出精準靶向致病分子的新型療法。

義翹神州憑借強大的研發實力，自主開發了一系列高質量的重組蛋白、細胞因子、抗體、ELISA試劑盒等產品，可廣泛用于RA病理機制研究、靶點發現與驗證、藥物開發和診斷試劑盒開發。同時，義翹神州始終緊跟行業前沿趨勢，不斷創新和豐富自身的產品線，致力于為客戶提供更優質、更全面的產品和服務，全力推動類風濕關節炎治療領域的突破和發展。

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