1986年，Sen 和Baltimore在B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)NF-κB，與DNA特定序列5‘-gggrnwyycc-3’結(jié)合。NF-κB免疫系統(tǒng)中的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與B細(xì)胞成熟、炎癥等?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)NF-κB的作用并不僅僅局限于免疫系統(tǒng)，許多生理和病理過(guò)程依賴于NF-κB活性。

5個(gè)單體和15個(gè)配合物

NF-κB不是一個(gè)單一的轉(zhuǎn)錄因子，而是一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)復(fù)合物家族。該復(fù)合物的亞基以異同型二聚體的形式合作，5個(gè)單體（P100、P100、P105、C-Rel、RelB和RelA）可以產(chǎn)生多達(dá)15個(gè)不同的NF-κB配合物。

Cell 2017

NF-κB具有影響多個(gè)細(xì)胞生物學(xué)行為的額能力，因?yàn)樗{(diào)節(jié)數(shù)百個(gè)具有適當(dāng)反應(yīng)元件的靶基因的表達(dá)。

令人驚訝的是，每個(gè)靶基因的每個(gè)調(diào)控作用都需要NF-κB復(fù)合物的每個(gè)組分的特定濃度。相關(guān)基因中的特異性fc序列作為轉(zhuǎn)錄因子與NF-κB結(jié)合，并可能與每個(gè)基因的其他特異性轉(zhuǎn)錄因子合作。此外，遺傳信息影響了NF-κB的結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)的mRNA的半壽命以及NF-κB與誘導(dǎo)的pre-mRNA結(jié)合的速率。

免疫系統(tǒng)中無(wú)處不在的NF-κB（Front. Immunol. 2021）

Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD）是與DNA結(jié)合、二聚體化、與IκB等抑制因子相互作用的重要結(jié)構(gòu)域。

三個(gè)蛋白c-Rel、Rel-A（p65）和RelB具有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（TAD）。

P100（NFKB2）和P105（NFKB1）是成熟NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的主要前體，在蛋白水解后產(chǎn)生兩個(gè)亞基P50（NF-B1）和P52（NF-B2）。nfkb1（p50）和nfkb2（p52）缺乏c端轉(zhuǎn)錄激活域（tads），它們的同型二聚體被認(rèn)為是阻遏物。由于缺乏c端TAD，僅由p50和/或p52亞基組成的NF-κB二聚體在體外或體內(nèi)都不能激活轉(zhuǎn)錄。

p50/RelA是研究最多的NF-κB二聚體，在不同細(xì)胞中表達(dá)。

NF-κB通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

NF-κB調(diào)控包括細(xì)胞因子和趨化因子（例如：IL-6、TNF-α），粘附分子(例如：ICAM-1），酶和介質(zhì)（環(huán)氧生成酶2/COX-2），誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/iNOS）等。這就是為什么NF-κB蛋白可以參與細(xì)胞中的各種過(guò)程，如免疫細(xì)胞增殖、免疫細(xì)胞存活，甚至細(xì)胞死亡。

NF-κB激活

NF-kB是一種涉及細(xì)胞凋亡、病毒復(fù)制、腫瘤發(fā)生、炎癥和各種自身免疫性疾病的轉(zhuǎn)錄因子。NF-kB的激活被認(rèn)為是應(yīng)激反應(yīng)的一部分，因?yàn)樗桓鞣N刺激，包括細(xì)菌和病毒感染，促炎細(xì)胞因子和抗原受體，都導(dǎo)致NF-kB激活。

nfkb1（p50）和nfkb2（p52）缺乏c端轉(zhuǎn)錄激活域（tads），它們的同型二聚體被認(rèn)為是阻遏物。由于缺乏c端tad，僅由p50和/或p52亞基組成的nf-kb二聚體在體外或體內(nèi)都不能激活轉(zhuǎn)錄。

相反，rela，rel-b，和 c-rel攜帶轉(zhuǎn)錄激活域。rel-b，它只能與p50和 p52形成異二聚體。rela和 c-rel則可以和家族中其他單體形成同源或者異源二聚體。

在大多數(shù)靜息細(xì)胞中，Rel/NF-kB蛋白通過(guò)與抑制蛋白IkBs的交聯(lián)，在細(xì)胞質(zhì)中保持失活。到目前為止，在小鼠和人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了8種已知的IkB（NF-kB抑制劑）分子。

p105和p100，通過(guò)其RHDs結(jié)構(gòu)域與其他NF-kB形成二聚體，而它們的羧基末端錨蛋白重復(fù)序列具有抑制蛋白的功能。

典型的NF-kB通路可被多種信號(hào)激活，如促炎信號(hào)（細(xì)胞因子受體，如IL-1R和TNF-R家族）、toll樣受體（TLR）和T和B細(xì)胞受體。一旦被激活，IKKb就會(huì)磷酸化并靶向ikb進(jìn)行降解。

IkBs磷酸化導(dǎo)致E3泛素連接酶SCF/bTRCP的募集，從而標(biāo)記它們通過(guò)26S蛋白酶體降解。然后，NF-kB被釋放到細(xì)胞核中，在那里，NF-kB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活發(fā)生。

該典型途徑的主要NF-kB效應(yīng)因子是含有反轉(zhuǎn)錄激活域的多肽RelA/p65和cRel，它們與缺乏反轉(zhuǎn)錄激活域的p50形成同型二聚體或異源二聚體。

NF-kB亞基的磷酸化可負(fù)調(diào)控其反轉(zhuǎn)錄激活。IKKa磷酸化RelA位點(diǎn)（小鼠Ser534）是促炎基因表達(dá)負(fù)調(diào)控的重要機(jī)制。NF-kB激酶（IKK）復(fù)合物的抑制劑由催化亞基IKKa、IKKb和調(diào)節(jié)亞基NEMO組成，用于NF-kB必需的調(diào)節(jié)劑，在人類中也被稱為IKKγ。

兩條途徑

典型途徑和非典型途徑都是NF-κB通路的兩種不同的主要途徑。

c-Rel、RelA和NF-κB p50是典型途徑的組成部分，而非典型途徑涉及P52和RelB 。

受體-抗原相互作用、促炎細(xì)胞因子的分泌、toll樣受體（TLRs）和病毒是許多觸發(fā)典型途徑的炎癥信號(hào)之一。當(dāng)被激活時(shí)，NF-κB激酶（IKK）酶復(fù)合物的三聚體抑制劑（IB），磷酸化其他成員，從而激活NF-κB復(fù)合物的蛋白質(zhì)。隨著IB蛋白磷酸化后，泛素化速率和隨之而來(lái)的降解增加，允許典型的NF-κB蛋白被釋放并易位到細(xì)胞核。然后，NF-κB觸發(fā)了核中控制炎癥和先天免疫的基因的表達(dá)。

相反，非典型途徑是穩(wěn)定的和緩慢激活的。非典型途徑的主要誘導(dǎo)物包括腫瘤壞死因子家族配體。通過(guò)刺激非典型途徑和激活I(lǐng)KK alpha，p100被蛋白酶體磷酸化和降解，導(dǎo)致RelB的釋放。在這些條件下，RelB和p52被易位到細(xì)胞核中，在那里，成熟和B細(xì)胞存活中貢獻(xiàn)基因的表達(dá)，次級(jí)淋巴器官的發(fā)育將受到調(diào)控。

免疫應(yīng)答

天然免疫系統(tǒng)主要由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）組成，是體內(nèi)的第一道防線。巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs）識(shí)別誘導(dǎo)劑，包括細(xì)菌和病毒，有時(shí)也是癌癥抗原。TLR家族的成員，如TLR4，參與刺激NF-κB蛋白。NF-κB對(duì)天然免疫反應(yīng)的功能，涉及NF-κB二聚體的激活和易位到細(xì)胞核中。NF-κB的經(jīng)典二聚體，主要是p50-RelA，增加了編碼粘附分子、細(xì)胞因子和各種趨化因子的基因的轉(zhuǎn)錄。此外，NF-κB可以有效地增加酶的表達(dá)，促進(jìn)次級(jí)炎癥介質(zhì)和凋亡抑制劑。

NF-κB的另一個(gè)功能是自然殺傷（NK）細(xì)胞的激活。例如，c-Rel可以誘導(dǎo)IL-12的產(chǎn)生。IL-12對(duì)激活NK細(xì)胞至關(guān)重要，并增加其細(xì)胞溶解功能和IFN-γ產(chǎn)生。

NF-κBs的另一個(gè)功能是抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡。缺乏NF-κB激活劑IKκB的巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡高度敏感。

在T細(xì)胞和B細(xì)胞，識(shí)別抗原的T細(xì)胞受體（TCR）或激活B細(xì)胞受體（BCR）誘導(dǎo)CARMA1的相互作用的MALT1和BCL10磷酸化蛋白激酶C。此后，CARMA1- BCL10-MALT1（CBM）復(fù)合物激活NF-kB通路，導(dǎo)致促進(jìn)T細(xì)胞存活和增殖的基因的轉(zhuǎn)錄。

NF-κB與PD-（L)1

NF-κB可調(diào)控PD-L1表達(dá)，包括轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后。此外，NF-κB可以通過(guò)增加PD-L1的蛋白穩(wěn)定性來(lái)增加其的表達(dá)。

依賴于TLRs的信號(hào)通路在增加PD-L1表達(dá)和使癌細(xì)胞逃避免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。TLR通路和PAMPs（病原體相關(guān)分子模式）的激活有助于各種核轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核中的易位。此外，NF-κB與PDL-1啟動(dòng)子序列結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄和翻譯步驟過(guò)程中增加了其表達(dá)。

在幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的胃癌中，TLR4識(shí)別出脂多糖，增加了NF-κB活性，NF-κB通過(guò)p65與啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控PD-L1的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致PD-L1 的上調(diào)。NF-γ促進(jìn)NF-κB核易位，最終導(dǎo)致PD-L1轉(zhuǎn)錄增加。

Cellular and Molecular Life Sciences (2024)