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恐懼是人和動物最為基本的情緒之一，恐懼會觸發逃跑、厭惡或者凍結等不同的行為表型來幫助生命體脫離危險。一直以來，大腦中的杏仁核被認為是恐懼樞紐，將來自嗅覺、視覺、觸覺的信號整合后介導恐懼反應，過度的或反復的恐懼刺激是導致焦慮障礙的重要因素。臨床研究發現雙側杏仁核損毀的患者仍然可以感受到恐懼并且表達恐懼情緒，提示存在杏仁核以外的恐懼情緒神經機制，然而獨立于杏仁核的恐懼情緒神經機制迄今尚不清楚。為了在單細胞層面解析新的恐懼和焦慮神經機制，作者利用了超維景自主研發的微型化大視場型雙光子顯微鏡（FHIRM-LF），實現了在生理條件下捕獲清晰的單細胞神經元活動圖像。
2024年2月12日，浙江大學醫學院李曉明教授團隊在國際著名期刊《自然-神經科學》(Nature Neuroscience）上發表題為“一條細胞特異性的前腦至后腦四級神經環路能夠獨立于杏仁核介導嗅覺本能恐懼和焦慮”(A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety) 的研究論文。利用微型化雙光子成像技術等研究手段，發現了腦內主嗅球→腳背側皮層→外側臂旁核→丘腦下旁核通路在嗅覺本能恐懼和焦慮中的重要作用。
論文上線截圖
研究人員發現主嗅球（main olfactory bulb, MOB） —— 腳背側皮層（dorsal peduncular cortex, DP）這條神經環路參與TMT（狐貍糞便中的成分類似物，神經科學領域中常作為恐懼刺激源）誘導的嗅覺本能恐懼，聯合病毒示蹤及膜片鉗電生理等技術，發現DP可以與前端淺層外側臂旁核（superior part of lateral parabrachial nucleus, PBNsl）膽囊收縮素（cholecystokinin, Cck）陽性神經元形成興奮性突觸連接，而PBNslCck+陽性神經元又可以繼續下行支配丘腦下旁核（parasubthalamic nucleus, PSTh）的速激肽1（tachykinin 1, Tac1）陽性神經元，最終繪制出一條具有分子特異性標記的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→anterior PBNslCck+→PSThTac1+四級神經環路。
為了研究這一四級神經環路是否介導嗅覺本能恐懼這一科學問題，研究人員采用雙光子成像等技術對這一神經環路的功能展開了進一步研究。雙光子的數據顯示，當小鼠嗅探水時，僅有5%的前部PBNs1Cck+神經元響應，而在TMT存在時，57%的前部PBNs1Cck+神經元活動增加（圖1）。作者同樣測試了小鼠PBNs1Cck+神經元對狐貍尿液、雄性小鼠尿液以及花生油的響應模式，發現當小鼠嗅探狐貍尿液時，有55%的PBNs1Cck+神經元活動增加，而嗅探雄性小鼠尿液和花生油時，僅有10%前部PBNs1Cck+神經元活動增加（圖2）。以上結果表明，該神經環路在TMT誘發的嗅覺本能恐懼逃跑行為中顯著激活。
圖1. TMT，Water靠近小鼠鼻子時前端PBNslCck+陽性神經元的微型化雙光子鈣成像結果
圖2. Fox urine、Male urine、Peanut oil靠近小鼠鼻子時前端PBNslCck+陽性神經元的微型化雙光子鈣成像結果
總結
該研究新發現一條主嗅球→腳背側皮層→外側臂旁核→丘腦下旁核的四級神經環路，并揭示該通路能夠以獨立于杏仁核的方式，參與并調控嗅覺本能恐懼和焦慮。這項研究不僅拓展并加深了人們對恐懼和焦慮神經機制的理解和認識，也為理解焦慮障礙等精神疾病的發病機制提供了新的思路。此外，由于這條神經環路是由嗅覺介導的，一個臨床治療方面的價值是：利用氣味來治療恐懼癥、焦慮障礙等精神疾病有了新的理論支持。
【參考文獻】
doi.org/10.1038/s41593-023-01562-7
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