引言

吉非替尼作為獲批的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，顯著改善了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預(yù)后，但其臨床應(yīng)用受限于耐藥性和全身毒性。PLL-SS-吉非替尼通過二硫鍵連接多聚賴氨酸（PLL）與吉非替尼，實現(xiàn)了藥物的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋放。

材料特性與作用機制

1. PLL（聚賴氨酸）：作為陽離子聚合物，通過靜電作用與細胞膜結(jié)合，促進細胞內(nèi)吞。

2. SS鍵（二硫鍵）：在腫瘤細胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽（GSH）環(huán)境下斷裂，觸發(fā)藥物釋放。

3. 吉非替尼：特異性抑制EGFR磷酸化，阻斷腫瘤細胞增殖信號。

臨床優(yōu)勢與應(yīng)用

1. 增效減毒機制

1. 血液循環(huán)中SS鍵保持穩(wěn)定，避免藥物泄露；進入腫瘤細胞后，SS鍵斷裂，吉非替尼在胞質(zhì)內(nèi)高濃度釋放。

2. 動物實驗顯示，該系統(tǒng)使腫瘤組織藥物濃度提升，同時血漿藥物暴露量降低。

2. 耐藥性突破

1. 針對EGFR T790M突變耐藥患者，聯(lián)合奧希替尼治療可恢復(fù)敏感性。

2. 通過抑制EGFR下游信號通路，延緩耐藥克隆進化。

3. 聯(lián)合治療潛力

1. 與化療藥物（如培美曲塞）共遞送，增強協(xié)同殺傷作用。

2. 負載免疫調(diào)節(jié)劑（如IL-12），激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。

挑戰(zhàn)與未來方向

1. 個體化治療：需建立GSH水平檢測方法，指導(dǎo)患者分層治療。

2. 新型連接鍵開發(fā)：探索對腫瘤微環(huán)境其他特征（如pH、酶）響應(yīng)的連接鍵。

3. 生產(chǎn)放大：優(yōu)化SS鍵合成工藝，降低規(guī)模化生產(chǎn)成本。