研究者開發了一種“新型靶向脂質納米顆粒（LNP）系統”——AKPC-LNP，通過修飾CD44特異性肽（A6肽）實現精準腫瘤遞送，并共遞送靶向YAP/TAZ的siRNA，顯著提升乳腺癌治療的“基因沉默效率”和"抗腫瘤效果"。

1. 靶向遞送系統的設計

• CD44靶向修飾：將A6肽（KPSSPPEE）通過PEG-膽固醇偶聯至LNP表面（AKPC-LNP），顯著增強對CD44高表達乳腺癌細胞（如HCC38、MDA-MB-231）的靶向性。

• LNP組成優化：基于可電離脂質DLin-MC3-DMA（MC3）構建LNP，輔以膽固醇、DSPC和PEG脂質，保持納米顆粒穩定性與低毒性，同時通過pH響應機制實現siRNA的高效包載與內體逃逸。

2. 體外與體內抗腫瘤效果評估

• 細胞攝取：AKPC-LNP在CD44+細胞中的攝取效率比未修飾LNP（MC3-LNP）高2-3倍，且依賴CD44表達。

• 基因沉默：共遞送YAP/TAZ siRNA后，AKPC-LNP顯著抑制致癌基因表達（YAP/TAZ下調70-80%），并誘導細胞凋亡（HCC38凋亡率40%，對照組僅9.5%）。

• 3D腫瘤球體：在模擬實體瘤的3D模型中，AKPC-LNP使球體體積減少70%，遠超未修飾LNP的40%抑制效果。
  體內實驗：

• 斑馬魚異種移植模型：AKPC-LNP全身給藥后，在腫瘤部位富集并顯著抑制乳腺癌生長（腫瘤負荷減少約100*%），且未出現顯著毒性。

• 前列腺癌PDX模型：AKPC-LNP同樣有效抑制前列腺癌類器官和患者來源異種移植瘤的生長，驗證其廣泛適用性。

3. 機制與優勢

• 靶向機制：A6肽通過高親和力結合CD44受體，減少納米顆粒與腫瘤細胞的物理距離，促進內吞作用，提升遞送效率。

• 協同治療：YAP/TAZ siRNA通過沉默Hippo通路關鍵調控因子，抑制腫瘤增殖、轉移和化療耐藥，與CD44靶向形成雙重抗腫瘤效應。

4.一句話總結

如果把siRNA藥物比作一份珍貴的情報，DLin-MC3-DMA（MC3）就是那個身懷*技的"特工007"！它不僅能把情報精準送達細胞總部，還能玩轉"酸性密室逃脫"~~

?? 絕招1：酸爽變形術

平時假裝人畜無害（中性狀態），一遇到細胞內的酸性環境立刻"黑化"帶電！瞬間化身破壁小能手，帶著siRNA沖破內體的"牢籠"，上演一場科學版的《肖申克的救贖》。

?? 隱藏成就：開掛的簡歷

作為*球*個siRNA藥物Onpattro的"核心發動機"，MC3早就是醫藥界的網紅成分。現在它帶著這份金光閃閃的履歷加入AKPC-LNP戰隊，簡直像*者帶青銅——臨床試驗？那還不是輕車熟路！

言歸正傳，讓我們一起看看DLin-MC3-DMA（orb507413，Biorbyt）的廬山真面目！

化學結構：