自免疾病及其靶點

自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)“自相殘殺”的結(jié)果，核心機制是免疫系統(tǒng)自我識別功能紊亂，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。目前已知的自身免疫性疾病超過100種，常見的包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等。

靶向炎癥細胞因子、免疫細胞靶點和激酶的生物藥及小分子抑制劑已成為治療自免疾病的首-選。靶向抑制TNF、IL-6、IL-17、IL-23等，改變了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病的治療方式。近年來，靶向JAK家族的小分子激酶抑制劑備受關(guān)注。

義翹神州歷經(jīng)3個多月，終于上線這套全新的自免疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，包括靶點蛋白、細胞因子、激酶，以及生物標志物。旨在通過高質(zhì)量的工具，推動自免疾病的靶向治療開發(fā)和早期檢測。

01失控的免疫系統(tǒng)：自免疾病發(fā)病的根本

正常生理過程中，免疫系統(tǒng)如同訓(xùn)練有素的軍-隊，抵御著病毒、細菌等外源物質(zhì)的入侵。但在自免疾病中，免疫細胞被錯誤激活，釋放大量炎癥細胞因子，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、皮膚潰爛甚至器官衰竭。

自免疾病發(fā)生的機制主要有3點：先天性免疫失調(diào)、適應(yīng)性免疫異常和信號通路失控。

巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）作為先天免疫的關(guān)鍵參與者，對抗原呈遞及TNF、IL-1β、IL-6、IL-23、BAFF、APRIL等促炎細胞因子的產(chǎn)生至關(guān)重要。巨噬細胞、DC過度活化會形成炎癥因子風(fēng)暴。巨噬細胞、DC與T、B細胞間的相互作用會進一步促進自身免疫炎癥。

適應(yīng)性免疫方面，T細胞通過識別自身抗原、產(chǎn)生細胞因子以及增強細胞毒性，參與自免疾病的發(fā)生發(fā)展。B細胞會產(chǎn)生病理性自身抗體，并通過抗原呈遞和細胞因子分泌來激活T細胞。

源自活化免疫細胞的可溶性介質(zhì)通過與相應(yīng)受體結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)炎癥信號，通過JAK、BTK等激酶誘導(dǎo)STATs磷酸化、二聚化、核轉(zhuǎn)位，進而加劇自身免疫炎癥。

自免疾病發(fā)病機制及關(guān)鍵靶點（源自文獻：doi: 10.4110/in.2022.22.e9）

02 靶向細胞因子：扼住炎癥的“咽喉”

TNF屬于促炎細胞因子之一，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）滑膜中表達上升。自1998年以來，已有4款單抗（英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗）和1款受體-Fc融合蛋白（依那西普）獲批，用于治療多種慢性自免疾病。靶向TNF的成功改變了RA患者的治療策略。

IL-1家族中的IL-1α或IL-1β與受體IL-1R1結(jié)合后，招募MYD88，引發(fā)后續(xù)的激酶級聯(lián)反應(yīng)（IRAK、IkB激酶），使機體進入促炎狀態(tài)。存在天然的受體拮抗劑IL-1Ra調(diào)節(jié)這種炎癥活性。IL-1與多種風(fēng)濕性疾病關(guān)聯(lián)密切，如全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病（AOSD）、痛風(fēng)等。目前已有3款靶向IL-1產(chǎn)品，分別為卡那單抗（抗IL-1β）、阿那白滯素（重組IL-1Ra）、利納西普（IL-1R1Fc融合蛋白）。

IL-6信號通過IL-6R和gp130形成的復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)。gp130二聚化會激活多條信號通路，如JAK-STAT、MAPK、PI3K及YAP1通路。YAP1會轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，調(diào)控與細胞生長、增殖及炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。因此靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3都可以干擾IL-6細胞傳導(dǎo)。目前已有4款靶向IL-6產(chǎn)品，托珠單抗、Sarilumab、Siltuximab、Satralizumab，部分已批準用于RA、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）等自免疾病治療，還有一些正在開展臨床試驗。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17/IL-23軸是多種自免疾病治療的靶點。正如預(yù)期的那樣，靶向IL-17在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的治療中取得顯著療效，如抗IL-17A的單抗：司庫奇尤單抗和依奇珠單抗，以及同時靶向IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑比奇珠單抗。Ustekinumab、Risankizumab、Mirikizumab、Tildrakizumab等靶向IL-23的產(chǎn)品同樣表現(xiàn)優(yōu)異。

03 靶點蛋白：打破異常免疫耐受

B細胞耗竭法在RA和MS治療中獲得成功，CD20靶點居“首功”。利妥昔單抗用于RA、免疫性血小板減少癥（ITP）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎。目前已開發(fā)多款具有不同結(jié)合表位、給藥途徑和更高治療效果的抗CD20產(chǎn)品。Ocrelizumab、Ofatumumab、Ublituximab已被批準用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，Obinutuzumab獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和濾泡性淋巴瘤（FL），正在等待FDA的批準其用于狼瘡性腎炎。

BAFF、APRIL在B細胞成熟、增殖和存活方面起著關(guān)鍵作用，被認為是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及其相關(guān)自免疾病的潛力靶點。Belimumab是一種人源化抗BAFF單抗，獲得美國FDA批準用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的靶向免疫療法。Ianalumab（VAY-736）是諾華開發(fā)的靶向BAFF-R的抗體，抑制其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，同時通過抗體依賴性細胞毒性消除B細胞，處于臨床試驗Ⅲ期。

作為適應(yīng)性免疫中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，T細胞在自免疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。T細胞效應(yīng)需要T細胞受體（TCR）識別抗原，以及共刺激受體的參與。CD28信號是廣為人知的共刺激通路，通過激活MAPK、蛋白激酶B和NF-kB，實現(xiàn)T細胞的活化與分化。相關(guān)的靶點有CTLA-4、B7-1/CD80、B7-2/CD86、CD28。CD40通路是T細胞發(fā)揮效應(yīng)功能的主要激活信號，其他信號（如ICOS、OX40）的免疫療法也在研發(fā)中。

重建免疫系統(tǒng)（源自文獻：doi: 10.1038/s41573-024-00959-8）

04 激酶抑制劑：免疫信號“督察”

炎癥細胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合，通過激活細胞內(nèi)的激酶來傳導(dǎo)信號。

JAK家族的激酶參與調(diào)控細胞分化、增殖及血管生成。JAK抑制劑主要通過兩種機制達到治療效果。一是產(chǎn)生免疫抑制，減少由JAK-STAT通路介導(dǎo)的血清中促炎細胞因子的表達；二是識別并抑制JAK突變體的表達。目前，已有10多款JAK小分子抑制劑獲批上市，覆蓋的適應(yīng)癥網(wǎng)絡(luò)也越來越廣闊，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

TYK2屬于JAK家族成員之一，調(diào)控的細胞因子有限，選擇性更高，副作用更少，是目前多種炎癥和自身免疫性疾病的重點開發(fā)方向。Deucravacitinib（氘可來昔替尼）于2022年獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為中度至重度斑塊狀銀屑病，其它適應(yīng)癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等處于臨床研究階段。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑也有望通過調(diào)節(jié)B細胞功能來減輕自身免疫炎癥。目前，有多款BTK抑制劑正在進行自免疾病的臨床試驗，如Remibrutinib的上市申請擬納入優(yōu)先審評，適用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者。

自免疾病靶點研究發(fā)展飛速，治療模式從廣譜抑制轉(zhuǎn)向精準調(diào)控。隨著靶點機制的深入挖掘和聯(lián)合療法的優(yōu)化，治-愈自免疾病將不再遙遠，有望實現(xiàn)從“終身用藥”到“一次治療，終身受益”的革命性突破。

義翹神州自身免疫性疾病解決方案

義翹神州提供全面的自身免疫性疾病解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，產(chǎn)品包括靶點蛋白、細胞因子、激酶，以及生物標志物。義翹神州為藥物研發(fā)和生物標志物分析提供高質(zhì)量的科研工具，在推動自身免疫性疾病的靶向治療開發(fā)和早期檢測中發(fā)揮重要作用。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻】

1. Seung Min Jung , Wan-Uk Kim. Targeted Immunotherapy for Autoimmune Disease. Immune Netw. 2022, doi.org/10.4110/in.2022.22.e92. Francisco Ramírez-Valle, et al. Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. doi.org/10.1038/s41573-024-00959-8