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Crizotinib

MCE 國際站：Crizotinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-50878

CAS：877399-52-5

中文名稱：克唑替尼；可唑替尼；克卓替尼；克唑替尼；克里唑替尼

Synonyms：克唑替尼; PF-02341066

純度：99.97%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Crizotinib (PF-02341066) 是一種具有口服活性的，ATP 競爭性的 ALK 和 c-Met 抑制劑，IC50 分別為 20 和 8 nM。在細胞的實驗中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC50 分別為 24 和 11 nM。Crizotinib 也是 ROS1 抑制劑。Crizotinib 具有有效的腫瘤生長抑制作用。

生物活性：Crizotinib (PF-02341066) 是一種具有口服生物利用度的 ATP 競爭性 ALK 和 c-Met 抑制劑，IC 為 ₅₀ 分別為 20 和 8 nM。在基于細胞的測定中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC₅₀ 分別為 24 和 11 nM。 Crizotinib 也是一種ROS1 抑制劑。克唑替尼具有有效的腫瘤生長抑制作用^[1][2][3]。 IC50 和目標：IC50：20 nM (ALK)，8 nM (c-Met)^[3] 體外： 克唑替尼（PF- 02341066) 在 mIMCD3 小鼠或 MDCK 犬上皮細胞中表現出相似的抗 c-Met 磷酸化作用，IC₅₀ 分別為 5 nM 和 20 nM。 PF-2341066 對經改造以表達 c-Met ATP 結合位點突變體 V1092I 或 H1094R 或 P-環突變體 M1250T 的 NIH3T3 細胞表現出改善或相似的活性，IC₅₀ 分別為 19 nM、2 nM 和 15 nM，分別與表達野生型受體的 NIH3T3 細胞相比，IC₅₀ 為 13 nM。相比之下，與野生型相比，PF-2341066 對表達 c-Met 激活環突變體 Y1230C 和 Y1235D 的細胞的效力發生顯著變化，IC₅₀ 分別為 127 nM 和 92 nM型受體。 PF-2341066 還有效地阻止 NCI-H69 和 HOP92 細胞中 c-Met 的磷酸化，IC₅₀ 分別為 13 nM 和 16 nM，它們表達內源性 c-Met 變體 R988C 和 T1010I , respectively^[1].
Crizotinib (PF-02341066) 也有效抑制 Karpas299 或 SU-DHL-1 ALCL 細胞中的 NPM-ALK 磷酸化，IC 為 _{50 24 納米。 PF-2341066 有效阻止細胞增殖，這與 G(1)-S 期細胞周期停滯和誘導 ALK 陽性 ALCL 細胞凋亡相關，IC50 為 30 nM，但對 ALK 無效-陰性淋巴瘤細胞^[2]。 體內研究：克唑替尼 (PF-02341066) 揭示了在兩種情況下均能顯著消退大的既定腫瘤（> 600 mm³）的能力50 mg/kg/天和 75 mg/kg/天治療組，在 GTL-16 模型中，在 43 天給藥方案中平均腫瘤體積減少 60%。在另一項研究中，PF-2341066 顯示出能夠完-全抑制 GTL-16 腫瘤生長超過 3 個月，在 50 mg/kg/ 的 3 個月治療方案中，12 只小鼠中只有 1 只表現出腫瘤生長顯著增加天。在 GTL-16 腫瘤中以 12.5 mg/kg/天、25 mg/kg/天和 50 mg/kg/天觀察到 CD31 陽性內皮細胞的顯著劑量依賴性減少，表明抑制 MVD 顯示劑量-與抗腫瘤功效的相關性。 PF-2341066 在 GTL-16 和 U87MG 模型中顯示出顯著的劑量依賴性人 VEGFA 和 IL-8 血漿水平降低。在口服給予 PF-2341066^[1] 后，在 GTL-16 腫瘤中觀察到磷酸化 c-Met、Akt、Erk、PLCλ1 和 STAT5 水平的顯著抑制。
含有 50 mg/kg PF-2341066 的 MET 擴增 GTL-16 異種移植物引起腫瘤消退，這與 18F-FDG 攝取的緩慢減少和葡萄糖轉運蛋白 1、GLUT-1 的表達降低有關^[4]。}

體外：克唑替尼 (PF-02341066) 對 mIMCD3 小鼠或 MDCK 犬上皮細胞中 c-Met 磷酸化表現出相似的效力，IC50 分別為 5 nM 和 20 nM。與表達野生型受體的 NIH3T3 細胞（IC50 為 13 nM）相比，PF-2341066 對表達 c-Met ATP 結合位點突變體 V1092I 或 H1094R 或 P 環突變體 M1250T 的 NIH3T3 細胞表現出增強或相似的活性（IC50 分別為 19 nM、2 nM 和 15 nM）。相反，與野生型受體相比，PF-2341066 對表達 c-Met 活化環突變體 Y1230C 和 Y1235D 的細胞的效力明顯發生變化，IC50 分別為 127 nM 和 92 nM。PF-2341066 還能有效抑制 NCI-H69 和 HOP92 細胞中 c-Met 的磷酸化，IC50 分別為 13 nM 和 16 nM，這兩個細胞分別表達內源性 c-Met 變體 R988C 和 T1010I[1]。克唑替尼 (PF-02341066) 還能有效抑制 Karpas299 或 SU-DHL-1 ALCL 細胞中的 NPM-ALK 磷酸化，IC50 為 24 nM。 PF-2341066 可有效抑制細胞增殖，導致 G(1)-S 期細胞周期停滯并誘導 ALK 陽性 ALCL 細胞凋亡（IC50 為 30 nM），但對 ALK 陰性淋巴瘤細胞無影響[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：克唑替尼 (PF-02341066) 顯示出在 50 mg/kg/day 和 75 mg/kg/day 治療組中均能顯著消退大型已建立腫瘤 (> 600 mm3)，在 GTL-16 模型中，43 天給藥方案中平均腫瘤體積減少 60%。在另一項研究中，PF-2341066 顯示出完-全抑制 GTL-16 腫瘤生長超過 3 個月的能力，在 50 mg/kg/day 的 3 個月治療方案中，12 只小鼠中只有 1 只出現腫瘤生長顯著增加。在 GTL-16 腫瘤中，在 12.5 mg/kg/day、25 mg/kg/day 和 50 mg/kg/day 劑量下觀察到 CD31 陽性內皮細胞顯著劑量依賴性減少，表明抑制 MVD 與抗腫瘤功效呈劑量依賴性相關性。 PF-2341066 在 GTL-16 和 U87MG 模型中均表現出顯著的劑量依賴性降低人類 VEGFA 和 IL-8 血漿水平。口服 PF-2341066[1] 后，在 GTL-16 腫瘤中觀察到磷酸化 c-Met、Akt、Erk、PLCλ1 和 STAT5 水平的顯著抑制。用 50 mg/kg PF-2341066 治療 c-MET 擴增的 GTL-16 異種移植物可引起腫瘤消退，這與 18F-FDG 攝取緩慢減少有關，并降低了葡萄糖轉運蛋白 1、GLUT-1[4] 的表達。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：攜帶異種移植瘤（300-800 mm3）的無胸腺小鼠通過口服管飼法在水中給予指-定劑量的 PF-2341066。在 PF-2341066 給藥后的指-定時間，對小鼠實施人道安-樂死，并切除腫瘤。使用液氮冷卻的低溫研缽和研杵快速冷凍和粉碎腫瘤，生成蛋白質裂解物，并使用 BSA 測定法測定蛋白質濃度。使用捕獲 ELISA 或免疫沉淀-免疫印跡法測定總蛋白質和磷酸化蛋白質的水平。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將腫瘤細胞以低密度接種于含有 10% FBS（生長培養基）的 96 孔板中，并在 24 小時后轉移至無血清培養基（0% FBS 和 0.04% BSA）。向每個孔中加入適當的對照或指-定濃度的 PF-2341066，并孵育細胞 24 至 72 小時。將人臍帶血管內皮細胞 (HUVEC) 接種于 96 孔板的 EGM2 培養基中，每孔 > 20,000 個細胞，孵育 5 至 6 小時，并轉移至無血清培養基過夜。第二天，向每個孔中加入適當的對照或指-定濃度的 PF-2341066，孵育 1 小時后，向指-定孔中加入 100 ng/mL 的 HGF。進行 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物測定以確定相對腫瘤細胞或 HUVEC 數量。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：將細胞接種在含有 10% 胎牛血清 (FBS) 的培養基中的 96 孔板中，24 小時后轉移到無血清培養基 [含有 0.04% 牛血清白蛋白 (BSA)]。在研究配體依賴性 RTK 磷酸化的實驗中，添加相應的生長因子最多 20 分鐘。將細胞與 PF-2341066 孵育 1 小時和/或與適當的配體孵育指-定時間后，用含有 1 mM Na3VO4 的 HBSS 洗滌細胞一次，并從細胞中產生蛋白裂解物。隨后，使用用于包被 96 孔板的特異性捕獲抗體和針對磷酸化酪氨酸殘基的特異性檢測抗體，通過夾心 ELISA 法評估所選蛋白激酶的磷酸化。將抗體包被的板 (a) 在蛋白裂解物存在下于 4°C 孵育過夜； (b) 在 PBS 中的 1% Tween 20 中清洗七次；(c) 在辣根過氧化物酶偶聯的抗總磷酸酪氨酸 (PY-20) 抗體 (1:500) 中孵育 30 分鐘；(d) 再次清洗七次；(e) 在 3,3′,5,5′-四甲基聯苯胺過氧化物酶底物中孵育以啟動比色反應，通過添加 0.09 N H2SO4 停止反應；(f) 使用分光光度計測量 450 nm 處的吸光度。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：20 nM (ALK), 8 nM (c-Met)[3]

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參考文獻：

[1]. Zou HY, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007, 67(9), 4408-4417.
[2]. Christensen JG, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2007, 6(12 Pt 1), 3314-3322.
[3]. Cui JJ, et al. Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem. 2011 Sep 22;54(18):6342-63.
[4]. Cullinane C, et al. Differential (18)F-FDG and 3'-deoxy-3'-(18)F-fluorothymidine PET responses to pharmacologic inhibition of the c-MET receptor in preclinical tumor models. J Nucl Med. 2011 Aug;52(8):1261-7
[5]. Shen A, et al. c-Myc alterations confer therapeutic response and acquired resistance to c-Met inhibitors in MET-addicted cancers. Cancer Res. 2015 Nov 1;75(21):4548-59.
[6]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.
[7]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.
[8]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic GeneticLiu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.