糖皮質激素預處理顯著提高LNP-mRNA介導的蛋白表達和基因編輯效率

來源：邁安納（上海）儀器科技有限公司 2025年02月27日 16:48

“脂質納米顆粒（LNPs）作為非病毒型mRNA遞送系統(tǒng)中最有前景的方法之一，在臨床應用中展示了巨大潛力。然而，體內遞送LNP-mRNA仍面臨諸多挑戰(zhàn)，這阻礙了LNP到達其靶細胞。本研究致力于通過調控參與LNP代謝的內在調節(jié)機制來增強LNP遞送。實驗結果表明，激活糖皮質激素（GC）通路顯著提高了LNP-mRNA在小鼠和猴子中的全身遞送效率，提升幅度高達4倍。這種增強作用主要歸因于GC介導的循環(huán)和肝臟中巨噬細胞吞噬作用的抑制，從而增加了肝細胞中LNP的積累。本文闡明了GC預處理能夠改善LNP介導的蛋白替代治療和CRISPR/Cas9基因編輯治療的療效，這為提升RNA基蛋白替代和基因編輯治療的全身遞送效率提供了一種實用策略，同時也凸顯了通過操控內源性機制來優(yōu)化外源性基因遞送的潛力。”

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研究結果

1.1 糖皮質激素預處理增強LNP-mRNA在動物模型中的表達：

我們選用長效糖皮質激素地塞米松（DEX）作為預處理藥物，分別在小鼠和猴子中進行了實驗。通過尾靜脈注射給予DEX預處理后，再注射包裹有治療性mRNA的LNPs。實驗結果顯示，DEX預處理顯著提高了系統(tǒng)遞送的mRNA在兩種動物模型中的表達水平，優(yōu)化后的改善效果高達四倍。這一結果表明，DEX預處理能夠增強LNP-mRNA在體內的穩(wěn)定性和遞送效率。

圖一、地塞米松提高ALC-0315 LNP的小鼠表達

圖二、不同地塞米松給藥劑量和給藥時間點的研究

1.2 DEX預處理改善LNP的藥代動力學特性：

為深入探究DEX預處理改善LNP-mRNA遞送的機制，我們進行了藥代動力學研究。實驗結果顯示，DEX預處理能夠顯著抑制循環(huán)和肝臟中巨噬細胞對LNPs的吞噬作用，從而提高LNPs在肝臟中的積累。此外，體外研究還表明，DEX能夠適度增強肝細胞對LNPs的細胞內攝取。這些結果表明，DEX預處理通過改善LNPs的藥代動力學特性，提高了其在體內的遞送效率和治療效果。

圖三、地塞米松對LNP的小鼠體內藥代動力學的影響

1.3 DEX預處理對不同細胞類型LNP攝取行為的影響：

我們還觀察了DEX預處理對不同細胞類型LNP攝取行為的影響。實驗結果顯示，DEX預處理對肝細胞和巨噬細胞的LNP攝取行為具有顯著影響。具體而言，DEX預處理能夠顯著提高肝細胞對LNPs的攝取效率，同時降低巨噬細胞對LNPs的攝取效率。這一結果表明，DEX預處理通過調節(jié)不同細胞類型對LNPs的攝取行為，優(yōu)化了LNP在體內的分布和遞送效率。

圖四、地塞米松對LNP的小鼠肝臟細胞攝取和表達的影響

1.4 DEX預處理提高LNP介導的基因替代和CRISPR/Cas9基因編輯治療的療效：

為驗證DEX預處理對LNP介導的基因治療的具體療效，我們選擇了不同的治療模型進行實驗。在基因替代治療中，我們觀察到DEX預處理組小鼠的血清人促紅細胞生成素（hEPO）水平顯著高于未預處理組，表明DEX預處理能夠顯著提高LNP-hEPO mRNA在體內的表達效率和治療效果。在CRISPR/Cas9基因編輯治療中，我們選擇了PCSK9基因作為靶點，通過尾靜脈注射給予LNP包裹的Cas9 mRNA和sgRNA。實驗結果顯示，DEX預處理組小鼠的肝臟PCSK9基因編輯效率顯著高于未預處理組，同時血清PCSK9和總膽固醇水平也顯著降低。這一結果表明，DEX預處理能夠顯著提高LNP-CRISPR/Cas9基因編輯治療的療效。

圖五、地塞米松提高LNP的小鼠體內基因編輯效率

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結論

綜上所述，本研究建立了一種通過激活糖皮質激素來增強系統(tǒng)遞送的LNP-mRNA療效的實用策略，證明了其在RNA基蛋白替代和基因編輯治療中的潛力。這種改善主要歸因于抑制了位于循環(huán)和肝臟中的巨噬細胞對LNP的吞噬作用，從而提高了肝細胞中LNP的積累。這一發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化LNP-mRNA遞送和拓寬其在基因治療中的應用提供了重要依據(jù)。未來，將進一步研究DEX預處理對其他類型細胞和組織的LNP遞送效率的影響，并探索其機制，以期為更多疾病的治療提供新的策略。

參考文獻：Li, Li, et al. "Glucocorticoid pre-administration improves LNP-mRNA mediated protein replacement and genome editing therapies." International Journal of Pharmaceutics (2025): 125282.

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