引言

前列腺癌（PCa）是男性癌癥相關死亡的第五大原因，全-球約有140萬患者，2020年超37.5萬死亡病例。

靶向治療是潛力巨大的領域，PARP、PSMA、STEAP1、DLL3等是前列腺癌治療的明星靶點。

除此之外，還有哪些靶點值得關注呢？

絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs）具有保持基因組完整性、調節DNA修復和調控細胞周期的關鍵作用，在前列腺癌的發生和發展中至關重要。那么有哪些STKs是前列腺癌治療的新興靶點呢？

前列腺癌靶點知多少

上海長征醫院的任善成團隊曾在STTT（IF=40.8）期刊發文對前列腺癌信號通路與靶向治療的機制及臨床試驗研究進行綜述。

目前，雄激素受體（AR）抑制劑、骨靶向劑、PARP抑制劑已被開發用于治療前列腺癌。靶向其他信號通路如CDK4/6、AKT、Wnt也陸續進入臨床試驗。

前列腺癌靶向治療策略

（源自文獻：doi: 10.1038/s41392-022-01042-7）

前列腺癌靶向治療策略匯總：

AR信號通路在疾病進展中起著關鍵作用，靶向AR是治療前列腺癌的最-有效策略之一，包括直接靶向AR抑制其轉錄活性、靶向GnRH防止黃體生成素釋放，靶向CYP17A1抑制雄激素合成。

骨轉移在PCa中常見，高達90%的晚期患者會發生。骨中的腫瘤細胞分泌溶骨細胞因子，如RANKL、GM-CSF、MMPs、IL-6、IGFs、FGFs、GDF15等，誘導破骨細胞介導的骨吸收，放骨TGFβ、IGFs、Ca2+等因子刺激腫瘤細胞增殖，形成惡性循環。靶向骨微環境（如RANKL抑制劑）可有效控制前列腺癌中的骨轉移。

前列腺特異性抗原（PSMA）屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺和非前列腺組織表達水平低，但在前列腺癌組織中表達會增加100-1000倍，是PCa影響診斷和靶向放射性核素治療的靶點。已有多家企業布局PSMA藥物開發，放射核素療法、雙抗、ADC、CAR-T相繼登場。

PARP參與DNA修復和轉錄調控。30%的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）含有DNA損傷修復基因異常，RARP抑制劑獨-特的合成致死機制可用于mCRPC治療。2024年10月21日強生的高選擇性RARP抑制劑--澤倍珂獲得國家藥-監-局批準上市，成為國內-首-個且唯-一的mCRPC雙效復方制劑。

過度增殖是癌癥發展的標志之一。CDK4/6是控制細胞從G1期到S期過度的關鍵激酶，被認為是前列腺癌治療的有吸引力的新靶點，尤其是mCRPC。p53激活后促進基因表達，誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯。因此抑制p53是治療侵襲性PCa的有效策略。

PTEN缺失導致PIP3在細胞膜上異常積累，造成AKT磷酸化，調節mTOR信號表達，對蛋白合成、細胞自噬、增殖和代謝至關重要。因此PTEN的缺失或突變與晚期前列腺癌中PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活和不良預后密切相關。目前PI3K/AKT/mTOR抑制劑在PCa臨床應用有限，需進一步研究以提高其治療效果。

表觀遺傳改變與前列腺癌進展有關。異常的組蛋白或DNA修飾可能會上調致癌基因或減少腫瘤抑制基因的表達。因此靶向表觀遺傳修飾是強有力的治療策略，如EZH2、LSD1、BET等抑制劑已用于臨床試驗。

還有其他信號通路與前列腺癌相關。WNT在晚期PCa中被激活，促進癌細胞生長和產生耐藥性。VEGFA的過度表達與患者的血管生成、復發和晚期疾病階段有關。TGFβ或其靶基因的增加與更具侵襲性的疾病、轉移和不良預后相關。TGFβ也在骨微環境中發揮重要作用，并支持前列腺癌骨轉移的進展。此外，TGFβ通過其免疫抑制功能促進腫瘤生長。

STKs：PCa新興靶點

從上文我們了解到有多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（STKs）是前列腺癌的新興靶點。

AKT在PI3K/AKT/mTOR信號通路中的位置，練就了"十八般武藝"。AKT抑制劑能夠讓PIK3CA、AKT、PTEN突變的患者獲益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的嚴重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的負反饋機制影響藥效。因此，尋找有效和選擇性的AKT抑制劑是當前腫瘤靶向藥物研發的重要方向。已進入臨床研究的AKT抑制劑包括變構抑制劑（如哌立福新和MK-2206）和ATP競爭性抑制劑（如卡匹色替、帕他色替和優普色替）。

mTOR同樣屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在多種類型的抑制劑，如mTORC1抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司和替西羅莫司）、mTORC1/2雙重抑制劑（如Sapanisertib和Vistusertib）以及PI3K-mTORC1/2雙重抑制劑（如Apitolisib和BEZ235）。

研究證實WEE1和CHK抑制劑在體外對前列腺癌細胞表現出殺傷效果，在體內模型中抑制腫瘤生長。

WEE1屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶WEE家族，是DNA損傷修復通路關鍵調控激酶。WEE1在多種腫瘤中高表達。抑制WEE1會使腫瘤細胞周期進程加速，DNA損傷持續積累，最終導致腫瘤細胞凋亡。

CHK是檢查點激酶，包括CHK1和CHK2。CHK1和CHK2在DNA損傷后的細胞周期檢查點控制中起到核心作用，能夠暫停細胞周期的進程。在前列腺癌中，CHK1和CHK2的過度活化可能導致細胞對DNA損傷的修復能力增強，從而促進腫瘤的存活和進展。CHK1抑制劑SRA737單獨使用或與AZD1775聯合使用，為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）和神經內分泌前列腺癌（NEPC）患者提供潛在的有效治療。

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【參考文獻】

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