研究發現，兒童越早接觸微生物將有利增強自身免疫系統，并且可有效預防孩子患上過敏癥及哮喘等疾病。實際上，科學家在很早就發現了這項成果，但一直以來卻無法搞清楚其機理。不過近期，科學家在研究小白鼠時發現，早期接觸微生物可降低其體內殺傷性T細胞的數量，從而抑制哮喘及腸炎等疾病的發生。研究人員認為，這一機理或許能解釋為何兒童越早接觸微生物將有利增強自身免疫系統。

研究人員發現，小白鼠在早期接觸微生物之后，其體內各類殺傷性T細胞的數量會下降。殺傷性T細胞也被稱作細胞毒性T淋巴細胞，在我們的免疫系統中發揮著關鍵性作用。它們能夠特異性地識別和殺死遭病毒或細菌入侵的細胞以及癌細胞。但是，殺傷性T細胞也會作用于人體自身，引發因系統紊亂而導致的疾病，例如哮喘或者炎癥等等。因而，減少殺傷性T細胞數量會有利預防因系統紊亂而導致的疾病。

科學家的這項研究也符合“衛生假說（hygiene hypothesis）”所提出的觀點，即在發達國家，因抗生素及各類抗菌藥的普遍使用降低了兒童接觸微生物的機會，這些孩子更容易患上自身免疫系統所誘發的疾病，例如過敏性疾病及各類炎癥。哈佛大學醫學院（Harvard Medical School）微生物學家丹尼斯·卡斯伯（Dennis Kasper）表示：“同過去相比，我們如今接觸微生物的機會要少得多，因而人類自身免疫系統同過去相比也下降不少。”

研究人員將小白鼠分為兩組，一組小白鼠生活在無菌環境中，而另一組小白鼠則在普通實驗室環境下生活。第二組小白鼠體內未攜帶可引發哮喘或者是潰瘍性結腸炎的病菌。一段時間后，研究人員發現*組小白鼠肺里的殺傷性T細胞數量更多，并且患病癥狀也更為嚴重，這說明暴露在細菌之下會影響到殺傷性T細胞的數量，而處于無菌環境下的小白鼠更容易患上炎癥。同時，研究還發現，如果小白鼠早期較少接觸微生物，而是在小白鼠成年后再讓其更多地接觸微生物，無法達到同早期接觸微生物同樣的效果，后天性的彌補不起作用。

研究人員認為，早期接觸微生物能有效降低殺傷性T細胞的作用機理在于CXCL16（趨化性細胞因子家族中CXC亞族的第16個分子）—同炎癥及殺傷性T細胞有的一種信號蛋白。實驗發現，無菌環境下生長的小白鼠結腸及肺組織中CXCL16的表達要高于普通環境下培養的小白鼠。如果抑制CXCL 16的表達生成，殺傷性T細胞的數量及組織炎癥感染均會得到有效減少。

科學家通過分析CXCL16的基因編碼后發現，無菌環境下生長的小白鼠，其CXCL16基因有5個區域因DNA甲基化而高度表達。卡斯伯表示，甲基化促使CXCL16表達的增加，從而導致殺傷性T細胞數量也出現增長。

卡斯伯認為，如果未同某些細菌進行接觸，甲基化會增加CXCL16的表達，并且zui終會導致殺傷性T細胞數量的增長，以及患炎癥幾率的增加。

盡管目前科學家還未弄清楚，是否兒童越早接觸微生物將有利增強自身免疫系統也是出于同種機理，但此次研究的結果對于流行病學的研究具有重大意義。

慕尼黑大學兒童醫院哮喘與過敏部門的主任穆蒂烏斯（Erika von Mutius）表示：“研究結果表明了微生物群的重要性，并且越早接觸微生物群，對人體健康越有利。”

在兒童期及早接觸微生物被認為有助于增強免疫系統，保護兒童免于罹患過敏癥和哮喘，然而一直以來科學家們對于其發生的信號機制并不清楚。現在，研究人員在小鼠中揭示了這一機制，可用來說明接觸微生物在哮喘和潰瘍性結腸炎的發病中的作用。

在3月22日《科學》（Science）雜志上在線發表的一篇文章中，來自哈佛醫學院的研究人員在小鼠中證實在生命早期接觸微生物可以減少機體內一種稱為穩定自然殺傷T細胞（（iNKT細胞）的細胞數量。這種iNKT細胞可以對抗感染，但也能攻擊機體，引發諸如哮喘或炎癥性腸病等大量的疾病。

該研究提供了“衛生學假說”的證據，該假說提出在一些發達地區，盛行利用抗生素和抗菌藥物來減少兒童與微生物的接觸，結果使得兒童自身免疫性疾病的發病率增加。

在這篇文章中，研究人員將實驗小鼠分成了兩組：一組小鼠是在無菌環境中培育的無菌（germ-free ，GF）小鼠，一組則是在正常實驗室條件下培育的無特異性病原體（specific-pathogen-free）小鼠。他們誘導這些小鼠引發出哮喘或潰瘍性結腸炎。研究人員發現GF小鼠肺中有更多數量的iNKT細胞，并引發了更嚴重的疾病癥狀，表明接觸微生物在某種程度上影響了iNKT細胞水平，使得GF小鼠更易于罹患炎性疾病。研究還發現GF小鼠生命早期接觸微生物不足，并不能通過在成年期接觸更廣泛的微生物來得到補償。

為了找到能用于解釋微生物接觸影響的機制，研究人員將焦點放在了一種與炎癥和iNKT細胞相關的信號蛋白CXCL16上。研究人員發現相比于正常小鼠，GF小鼠結腸和肺組織中的CXCL16表達水平較高，抑制CXCL16表達可降低這些組織中的iNKT細胞數量和炎癥程度。

微生物和基因分析CXCL16編碼基因表明GF小鼠中CXCL16過表達是由于基因上有5個位點發生了超甲基化。Kasper說：“我們借助幾種可調控DNA甲基化作用的化合物證實超甲基化作用上調了CXCL16，導致了iNKT細胞水平增高。”

Kasper說這些研究結果揭示了一條信號通路：在不接觸某些微生物的情況下，甲基化作用會增進CXCL16的表達，zui終提高iNKT細胞數量和炎癥水平。

“有可能存在一些特殊的生物體及它們生成的分子影響了這一信號通路。這看起來像是在年齡非常小、非常小的時候就設置了自動調節裝置，只是我們不知道是什么，”Kasper說。

德國慕尼黑大學兒童醫院哮喘與過敏癥學部主任Erika Von Mutiu 說：“目前尚不清楚是否在人類有相似的信號通路發揮作用，但是這些研究結果可作為流行病學研究的補充。它表明微生物組是非常重要的，接觸的年齡是起決定性作用的”

（生物通：何嬙）

孩童時期暴露在細菌中被認為有助于增強免疫系統，從而保護兒童遠離過敏癥和哮喘，然而這一切背后的路徑卻一直沒有搞清楚。如今，研究人員在小鼠中確認了一種機制，或許能夠解釋暴露于微生物在哮喘和潰瘍性結腸炎——炎癥性腸病的一種常見形式——的發展中所扮演的角色。

3月22日在線發表于《科學》雜志上的一項研究中，研究人員指出，幼鼠暴露在細菌中能夠減少體內不變的自然殺傷T（iNKT）細胞的“庫存”，這種細胞有助于抵抗感染，但也能夠攻擊人體，從而導致一系列疾病，例如哮喘和炎癥性腸病。

這項研究支持了一種“衛生學假說”，即主張此類自體免疫疾病在發達國家更為普遍——這些地區傾向于用抗生素和抗菌藥減少兒童在細菌中的暴露。

參與此項研究的美國馬薩諸塞州波士頓市哈佛醫學院的微生物學家Dennis Kasper表示：“作為一個物種，我們并沒有暴露在從前曾暴露過的相同的細菌當中。”

研究人員誘導兩組小鼠——無菌（GF）小鼠和無特定病原體小鼠——患上了哮喘或潰瘍性結腸炎。研究表明，GF小鼠在肺中有更多的iNKT細胞，并出現了更嚴重的病癥，表明暴露在微生物中能夠以某種方式影響iNKT細胞的水平，以及GF小鼠更容易受到炎癥性疾病的影響。

這些研究還發現，年幼時缺乏暴露并不能通過在成年后將GF小鼠引入更廣泛的微生物中得到補償。

在尋找一種機制來解釋暴露在微生物中所產生的影響時，研究人員鎖定了CXCL16，這是一種與炎癥及iNKT細胞相關的信號蛋白。與普通小鼠相比，CXCL16的表達在GF小鼠的結腸和肺組織中要更高，并且抑制這種表達減少了iNKT細胞的數量，以及炎癥在這些組織中的程度。

對基因編碼CXCL16進行的一項分析表明，這種基因的5個區域由于DNA甲基化而在GF小鼠中有超表達。“我們隨后選取了能夠控制DNA甲基化的不同化合物。”Kasper解釋說，“甲基化上調了CXCL16，并且導致更高的iNKT細胞水平。”

Kasper說，這些研究結果表明了一條路徑：沒有暴露在某些微生物中——甲基化增加CXCL16的表達——zui終增加iNKT細胞數量和炎癥。

Kasper指出：“或許一些特殊生物體以及由這些生物體產生的分子會影響這一路徑。就像是有什么東西在非常早的階段設定了一臺自動調溫器，但我們卻不知道它到底是什么。”

德國慕尼黑大學兒童醫院哮喘和過敏科主任Erika Von Mutius表示，盡管現在還不清楚類似的路徑是否也在人類中奏效，但這項研究成果“補充了我們在流行病學中看到的一些現象”。Mutius說：“它支持了微生物是非常重要的，以及暴露的年齡是決定性的想法。”（來源：中國科學報 趙路）