在2021年的PD-1抑制劑銷售排名中，前6款藥物占據(jù)銷售額的99.61%，分別是信迪利單抗（30.97%）、卡瑞利珠單抗（28.25%）、帕博利珠單抗（14.52%）、替雷利珠單抗（12.31%）、納武利尤單抗（7.35%）、特瑞普利單抗（6.48%）。也就是說從第7款PD-1抑制劑開始，幾乎連湯也喝不到了。

Fig 1. 前6款PD-1藥物的銷售占比

毫無疑問，PD-1/PD-L1是個百年難遇的好靶點，針對PD-1/PD-L1的抑制劑內(nèi)卷，我們需要尋找破局的方式，可以簡單分為如下幾種：

1. 針對PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥繼續(xù)開發(fā)；

2. 針對PD-1/PD-L1開發(fā)小分子藥物，畢竟小分子的組織通透性更好；

3. 開發(fā)PD-1/PD-L1的雙抗，甚至三抗，據(jù)悉康方PD-1/CTLA-4雙抗新藥開坦尼在2022年半年銷售額高達5.46億；4. 面對自身免疫疾病的市場，開發(fā)PD-1的agonist藥物。今天我們主要圍繞PD-1的agonist來展開。

Fig 2. PD-1/PD-L1的雙面性

PD-1的agonist會抑制免疫系統(tǒng)衛(wèi)士T細胞的功能和增殖，防止免疫系統(tǒng)作用過于強大殺傷人體。與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足，現(xiàn)在還屬于藍海市場，不過入局者已經(jīng)開始增多。

首先是跨國制藥公司，如禮來、默沙東、百時美施貴寶、強生，它們已經(jīng)在PD-1激動劑的研發(fā)上投入了不少時間和金錢，不過暫時仍沒有取得突破。其中，進度最快的是禮來的PD-1激動劑LY3462817，其針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究已進入到Ⅱ期。百時美施貴寶子公司新基的PD-1激動劑CC-90006，雖然早在2019年就完成了臨床Ⅰ期研究，但此后項目便沒了進展。默沙東的PD-1激動劑則是通過并購而來。去年2月默沙東斥資18.5億美元收購Pandion，獲得了兩款PD-1激動劑。一款是全身性PD-2抑制劑PT627，另一款則是局部 PD-1激動劑PT001，前者具有水溶穩(wěn)定性，可以全身給藥，后者則可以局部給藥。

其次押注PD-1激動劑的則是小型生物技術(shù)創(chuàng)新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前該藥物已經(jīng)啟動了一項隨治療中度至重度斑禿的2期試驗，預(yù)計2023年上半年獲得臨床結(jié)果。

國內(nèi)方面，則少有藥企布局PD-1激動劑的，基本仍扎堆開發(fā)PD-1抑制劑。主要原因在于后者的研發(fā)難度和風(fēng)險比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫檢查點這條道路上，并沒有太多的成功經(jīng)驗可以借鑒；2.在激活免疫檢查點治療自身免疫性疾病這方面，還有許多問題沒有找到答案；3. PD-1激動劑的潛在的脫靶效應(yīng)帶來的副作用也值得關(guān)注。