衰老是生命過程的必經階段，而中樞神經系統是人體受衰老影響最大的系統之一。衰老大腦中新生的神經細胞數量逐漸減少，免疫炎癥增加、大腦功能減退。但目前還不清楚中樞神經系統衰老的機制。小優博士為大家整理了10篇近期發表的神經系統衰老相關的高分文章，希望能夠幫助到大家。

1)    Gamma-H2AX upregulation caused by Wip1 deficiency increases depression-related cellular senescence in hippocampus

研究背景： 
1.    Wip1敲除導致小鼠嗅球新生神經細胞降低，異常的海馬樹突棘，海馬依賴的情景記憶缺陷。
2.    Wip1敲除導致成年鼠焦慮樣和抑郁樣行為增加。
3.    抑郁與細胞衰老有關。
4.    Wip1基因缺失促進小鼠胚胎纖維母細胞衰老和γ-H2AX活性增加。

研究思路：
1.    Wip1-KO小鼠行為學測試、衰老細胞檢測。
2.    抗抑郁藥物給藥，觀察治療效果。
3.    CUMS造模。
4.    抗抑郁藥給藥CUMS模型小鼠，觀察治療效果。

主要研究結論：
1.    Wip1-KO小鼠表現出海馬衰老細胞增加，γ-H2AX活性增加。
2.    抑郁藥物fluoxetine沒法挽救Wip1-KO小鼠抑郁樣行為、細胞衰老和γ-H2AX活性。
3.    WT小鼠暴露在CUMS壓力下，海馬衰老細胞增加，γ-H2AX活性增加，Wip1表達下降。
4.    抗抑郁藥物fluoxetine能夠抑制WT小鼠CUMS介導的抑郁癥狀和細胞衰老。

圖示：Wip1-KO小鼠海馬衰老細胞增多，γ-H2AX活性增加。

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2)    Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline

研究背景：
1.    衰老細胞參與動脈粥樣硬化和骨關節炎，但在神經退行疾病的功能未知。
2.    PS19轉基因小鼠表現膠質增生、神經纖維纏結、神經死亡和認知功能減退。

研究思路：
1.    PS19小鼠衰老細胞檢測。
2.    清除衰老細胞后檢測神經癥狀。

主要研究結論：
1.    衰老的星形膠質細胞和衰老的小膠質細胞在PS19小鼠中聚集。
2.    清除衰老細胞減少膠質增生、tau過度磷酸化、保護認知功能。

圖示： INK-ATTAC轉基因去除積累在PS19小鼠大腦中的衰老星形膠質細胞和衰老小膠質細胞。

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3)    Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis

研究背景：
1.    肥胖與許多神經退行疾病和精神疾病有關。
2.    肥胖導致衰老細胞增多。
3.    清除衰老細胞能夠減緩年齡相關的疾病。

研究思路：
1.    肥胖模型小鼠的行為學測試和衰老細胞檢測。
2.    衰老細胞的特征檢測。
3.    清除衰老細胞對行為和神經前體細胞的影響。

主要研究結論：
1.    肥胖小鼠表現焦慮樣行為。
2.    肥胖導致膠質細胞衰老。
3.    衰老細胞脂質堆積。
4.    清除衰老細胞減弱肥胖導致的焦慮樣行為。
5.    清除衰老細胞減少系統炎癥。
6.    清除衰老細胞挽救神經前體細胞。

圖示：肥胖介導的細胞衰老驅動焦慮和損傷神經發生

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4)    Tau oligomer induced HMGB1 release contributes to cellular senescence and neuropathology linked to Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia

研究背景：
1.    Tau寡聚體是神經毒性最高的tau 物質。
2.    星形膠質細胞中tau累積介導神經功能異常和記憶缺陷。
3.    衰老細胞分泌HMGB1，引發炎癥。

研究思路：
1.    Tau寡聚體的檢測。
2.    衰老細胞的檢測。
3.    體外培養原代星形膠質細胞，使用Tau寡聚體刺激細胞。
4.    HMGB1抑制劑處理星形膠質細胞，檢測細胞衰老。
5.    HMGB1抑制劑給藥hTau小鼠，檢測tau病理和認知能力。

主要研究結論：
1.    Tau寡聚體相關的星形膠質細胞展現衰老樣表型。
2.    Tau寡聚體介導HMGB1釋放和細胞衰老。
3.    抑制HMGB1減弱tau病癥、細胞衰老和神經炎癥。

圖示：Tau寡聚物誘導的HMGB1釋放有助于與阿爾茨海默病和額顳葉癡呆相關的細胞衰老和神經bing理

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5)    Rack1 is essential for corticogenesis by preventing p21-dependent senescence in neural stem cells

研究背景：
1.    神經干細胞的增殖、分化和成熟對神經系統發育至關重要，但是分子信號調控不明。
2.    神經干細胞的衰老參與胚胎發育。
3.    Rack1參與小腦形態發生。

研究思路：
1.    在皮質前體細胞敲除Rack1基因檢測皮質發育、神經干細胞的增殖、分化和遷移。
2.    神經干細胞衰老檢測。
3.    敲除p21檢測細胞衰老和皮質發生。
4.    Rack1相互作用蛋白檢測。

主要研究結論：
1.    Rack1缺失導致小頭畸形。
2.    Rack1缺失導致細胞衰老。
3.    在Rack1突變的神經干細胞中敲除p21可恢復皮質發育。
4.    Rack1-Smad3相互作用抑制神經干細胞衰老。

圖示：Rack1通過防止神經干細胞中p21依賴性衰老而參與皮質生成

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6)    Loss of SATB1 Induces p21-Dependent Cellular Senescence in Post-mitotic Dopaminergic Neurons

研究背景：
1.    SATB1是轉錄調節因子，是帕金森疾病的風險因素。
2.    衰老細胞在帕金森患者腦中聚積。
3.    衰老細胞誘發炎癥。

研究思路：
1.    人胚胎干細胞來源的多巴胺細胞培養。
2.    SATB1基因敲除。
3.    衰老細胞檢測。
4.    衰老細胞細胞器功能分析。
5.    SATB1與CDKN1A相互作用分析。
6.    在小鼠多巴胺神經元中敲低SATB1檢測細胞衰老。

主要研究結論：
1.    敲除SATB1導致多巴胺能神經元衰老。
2.    SATB1抑制CDKN1A。
3.    SATB1介導的多巴胺能神經元衰老導致膠質細胞激活。

圖示：SATB1缺失誘導有絲分裂后多巴胺能神經元p21依賴性細胞衰老

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7)    Loss of MECP2 Leads to Activation of P53 and Neuronal Senescence

研究背景：
1.    MECP2是瑞特綜合征的致病基因。
2.    MECP2缺失導致樹突分枝缺陷、AKT信號缺陷等。
3.    P53調節細胞衰老。

研究思路：
1.    人類誘導多功能干細胞、神經前體細胞、神經元的細胞培養和誘導。
2.    RNA-seq檢測細胞衰老。
3.    P53的檢測和抑制。

主要研究結論：
1.    MECP2缺失導致細胞衰老。
2.    MECPE缺失導致P53升高。
3.    抑制P53恢復軸突復雜性。

圖示：MECP2缺失對神經元轉錄組的影響

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8)    Restoration of hippocampal neural precursor function by ablation of senescent cells in the aging stem cell niche

研究背景：
1.    神經細胞的衰老影響腦功能。
2.    海馬的神經前體細胞對學習記憶能力很重要。
3.    海馬神經發生隨齡減弱。

研究思路：
1.    海馬神經發生和神經前體細胞數量檢測。
2.    衰老細胞檢測。
3.    藥物清除衰老神經前體細胞。
4.    清除衰老細胞對神經發生和神經前體細胞增殖和記憶能力的影響。

主要研究結論：
1.    海馬神經發生和神經前體細胞數目隨齡減少。
2.    衰老的神經前體細胞在海馬聚集。
3.    清除衰老細胞能夠增加海馬神經發生、提高空間記憶能力。

圖示：清除衰老細胞恢復海馬神經前體細胞功能

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9)    Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition

研究背景：
1.    免疫系統參與多器官的衰老進程。
2.    腦衰老時，膠質細胞激活，淋巴細胞聚積。
3.    T細胞缺陷導致認知損傷。

研究思路：
1.    檢測NK細胞數量。
2.    檢測NK細胞轉錄組特征。
3.    檢測NK細胞增殖的刺激因子。
4.    檢測分泌IL-27的細胞。
5.    檢測神經母細胞的衰老表型。
6.    檢測NK細胞與神經母細胞的相互作用。
7.    檢測神經母細胞的轉錄組特征。

主要研究結論：
1.    NK細胞在衰老的人腦和小鼠腦海馬齒狀回區域聚集。
2.    NK細胞處于激活狀態。
3.    NK細胞原位增殖是NK細胞增多的原因之一。
4.    神經母細胞分泌的IL-27維持NK細胞數量。
5.    神經母細胞衰老。
6.    NK細胞清除衰老的神經母細胞。
7.    NK細胞免疫耐受能力下降。

圖示：正常老年人腦齒狀回中NK細胞的積累。

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10)    Accumulation of cytotoxic T cells in the aged CNS leads to axon degeneration and contributes to cognitive and motor decline

研究背景：
1.    衰老是神經系統功能衰退的主要危險因素。
2.    軸突-髓鞘單位和突觸末端是一些最易受衰老相關退化影響的神經結構，但其潛在機制尚不清楚。

研究思路：
1.    電子顯微鏡檢測視神經。
2.    CD8+T細胞檢測。
3.    單細胞測序檢測CD8+T細胞狀態。
4.    骨髓重建檢測CD8+T細胞功能。
5.    LPS增強全身炎癥。

主要研究結論：
1.    老年小鼠軸突退行，視網膜內層變薄，老年小鼠的運動能力和記憶力減弱。
2.    在老年小鼠腦中，CD8+T細胞在軸突集中的白質附近有明顯的數量增加，在神經細胞胞體所在的灰質卻沒有，并且部分CD8+T細胞形態異常。
3.    CD8+T細胞活化。
4.    CD8+T細胞驅動軸突退行。
5.    CD8+T細胞驅動老年中樞神經系統的軸突變性在全身炎癥的情況下增強。

圖示：老年中樞神經系統神經炎癥相關軸突變性