抗體藥物偶聯物（ADC）純化的優秀選擇

來源：默隆（上海）實業有限公司 2022年09月27日 09:43

抗體藥物偶聯物（ADC）是通過偶聯臂將抗體和小分子藥物相結合，可殺死或抑制癌細胞等特定細胞的抗體藥物。到2021年10月為止，除了美國FDA已經批準上市的12個品種以外，還有3種具有類似結構的免疫毒素偶聯物（重組）也獲得了批準。隨著研發的不斷推進，目前還有約150種ADC藥物正處于臨床試驗階段。

在ADC的純化工藝中常用到的分離方法，一種是在抗體上結合藥物之后，通過疏水層析（HIC）分離出結合小分子藥物數量不同的ADC；另一種是通過尺寸排阻層析（SEC）根據分子尺寸的差異，分離ADC的多聚體和未反應試劑。下表中記載了已獲批的ADC藥物與免疫毒素偶聯藥物的純化工藝，以及可使用的TOYOPEARL^®和羥基磷灰石填料。另外，使用HIC分離ADC的相關內容，在技術資料（TOYOPEARL制備填料）No.6和No. 11中也有所介紹。

● 已獲批的ADC藥物的純化工藝及可使用的TOYOPEARL填料

通用名稱（蛋白質名稱及藥物名稱）	產品名稱（國際通用名稱）	公司名稱	純化工藝* （推測）	可使用的TOYOPEARL填料
Humanized anti-CD33 IgG₄ conjugated to calicheamicin	Mylotarg^® (Gemtuzumab ozogamicin)	Pfizer/Wyeth	(AFC-AEC)-SEC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap DEAE-650) - TOYOPEARLHW-55F
Chimeric anti-CD30 IgG₁ conjugated to MMAE	Adcetris^® (Brentuximab vedotin)	Seattle Genetics/ 武田藥品/Millennium	(AFC-? 3工藝)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F)
Humanized anti-HER2 IgG₁ conjugated to maytansinoid, DM1	Kadcyla^® (Trastuzumab emtansine)	Genentech/Roche	(AFC-CEC)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650)
Humanized anti-CD22 IgG₄ conjugated to N-acetyl γ calicheamicin	Besponsa^® (Inotuzumab ozogamicin)	Pfizer	(AFC-?)-HIC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F) - Ether-650M, PPG-600M
Humanized anti-CD79b IgG₁ conjugated to MMAE	Polivy^® (Polatuzumab vedotin-piiq)	Genentech/Roche	(AFC-HIC)-CEC?	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - Phenyl-650) - GigaCap S-650?
Human anti-Nectin 4 IgG₁ conjugated to MMAE	Padcev^® (Enfortumab vedotin-ejfv)	安斯泰來/ Seattle Genetics	(AFC)	(TOYOPEARL AF-r Protein A HC-650F/AF-Chelate 650M)
Humanized anti-HER2 IgG₁ conjugated to DXd	Enhertu^®(Trastuzumab deruxtecan-nxky)	AstraZeneca/ Daiichi Sankyo	(AFC-?)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - ?)
Humanized anti-TROP2 IgG₁ conjgated to SN-38	Trodelvy^® (Sacituzumab govitecan-hziy)	Immunomedics	(AFC-?)-HIC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - ?) - Phenyl-650, PPG-600M
Humanized anti-BCMA IgG₁ conjugated to MMAF	Blenrep^® (Belantamab mafodotin-blmf)	GlaxoSmithKline	(AFC-AEC)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - NH2-750F, GigaCap Q-650)
Chimeric anti-CD19 IgG₁ conjugated to PBD dimer	Zynlonta^® (Loncastuximab tesirine-lpyl)	ADC Therapeutics	(AFC-?)-SEC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - ?) - HW-55
Human anti-tissue factor IgG₁ conjugated to MMAE	Tivdak^TM (Tisotumab vedotin-tftv)	Seagen/Genmab	(AFC-?)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F)
Humanized anti-HER2 IgG₁ conjugated to MMAE	Aidixi^®、愛地希^® (Disitamab vedotin)	RemeGen	(AFC-CEC-SEC)- SEC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - HW-55) - HW-40

* 修飾后的純化工藝。括號內是修飾前的純化工藝。SEC：尺寸排阻層析；AEC：陰離子交換層析；CEC：陽離子交換層析；HIC：疏水層析；AFC：親和層析；CD：分化抗原群；MMAE：微管相關抑制劑；MMAF：微管蛋白聚合抑制劑；DM：肌強直性營養不良；HER：人表皮生長因子受體；dsFv：二硫鍵穩定性Fv抗體片段；Dxd：Deruxtecan；
TROP：腫瘤相關鈣離子信號轉導子；SN-38：7-乙基-10-羥基喜樹堿；BCMA：B細胞成熟抗原；PBD：Pyrrolobenzodiazepine

Mylotarg是Wyeth公司的注冊商標。Adcetris是Seagen公司的注冊商標。Kadcyla和Polivy是Genentech公司的注冊商標。Besponsa是Pfizer公司的注冊商標。
Padcev是Seagan公司的注冊商標。Enhertu是Daiichi Sankyo公司的注冊商標。Trodelvy是Gilead Science公司的注冊商標。Blenrep是Glaxo Group公司的注冊商標。
Zynlonta是ADC Therapeutics公司的注冊商標。Aidixi和愛地希是RemeGen公司的注冊商標。Tivdak是Seagen公司的產品名稱。

● 主要參考文獻及資料

1. Y. Matsuda et al., A purification strategy utilizing hydrophobic interaction chromatography to obtain homogeneous species from a site-specific antibody drug conjugate produced by AJICAP™ first generation antibodies, 2020, 9, 16.

2. S. J. Walsh et al., Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates, Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 1305.

3. A. Q. Dean et al., Targeting cancer with antibody-drug conjugates; Promises and challenges, MAbs. 2021; 13(1): 1951427.

4. J. T. W. Tong et al., An insight into FDA approved antibody-drug conjugates for cancer therapy, Molecules, 2021, 26, 5847.

5. European Medicines Agencies (EMA)的各藥品相關Assesment Report、Scientific Discussion

● 已獲批的免疫毒素偶聯藥物的純化工藝及可使用的TOYOPEARL填料

免疫毒素偶聯物	產品名稱（國際通用名稱）	公司名稱	純化工藝* （推測）	可使用的TOYOPEARL和羥基磷灰石填料（藍色粗體字有實際案例報告）
Mouse anti-CD22 dsFv(VL and VH) genetically fused to endotoxin PE38	Lumoxiti^®(Moxetumomab pasudotox-tdfk)	AstraZeneca	AEC/AFC-HAP-HIC-AEC	TOYOPEARL GigaCap^® Q-650/(AFC: Blue-dye AFC) - Ca⁺⁺Pure-HA^TM - Phenyl-650M - GigaCap Q-650
Human interleukin 2 genetically fused to active domain of diphtheria toxin	地尼白介素^® (Ontak^®) (Denileukin-diftitox)	衛材	RPC-IEC	RPC - TOYOPEARL GigaCap series
Human interleukin 3 genetically fused to active domain of diphtheria toxin	Elzonris^® (Tagraxofusp-erzs)	Stemline Therapeutics	AFC/IEC/SEC?	TOYOPEARL GigaCap Q-650 - HW-55

* SEC：尺寸排阻層析；IEC：離子交換層析；AEC：陰離子交換層析；HIC：疏水層析；AFC：親和層析；HAP：羥基磷灰石層析；RPC：反相層析；PE：Pseudomonas endotoxin

Lumoxiti是AstraZeneca公司的注冊商標。地尼白介素、Ontak是衛材公司的注冊商標。、Elzonris是Stemline Therapeutics公司的注冊商標。

● 主要參考文獻及資料

1. Y. Y. Syed, Tagraxofusp: First global approval, Drugs (2019)79: 579-583.

2. H. Peng, Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers, Antibody Therapeutics, 2021, Vo. 4 (2021) 222-227.

3. F. Shafiee et al., Targeted Diphtheria Toxin-Based Therapy: A Review Article, Front. Microbiol., 18 October 2019, 1-23.

● 用于工藝開發和篩選的預裝柱SkillPak^TM

在工藝開發的早期階段需要進行制備填料的篩選和分離條件探討/優化，使用1 mL或5 mL規格的預裝柱SkillPak，可更加迅速、準確地進行評估。另外根據不同使用目的，我們還可提供包含多個不同類型的層析柱套裝產品，非常有利于層析工藝開發。

·陰離子交換填料專用、陽離子交換填料專用、耐鹽性離子交換填料專用、混合模式專用

·疏水層析專用（共有6套不同的產品組合）

·抗體專用、抗體平臺專用、同類1流（Best-in-Class）專用

通用名稱（蛋白質名稱及藥物名稱）	產品名稱（國際通用名稱）	公司名稱	純化工藝* （推測）	可使用的TOYOPEARL填料
Humanized anti-CD33 IgG₄ conjugated to calicheamicin	Mylotarg^® (Gemtuzumab ozogamicin)	Pfizer/Wyeth	(AFC-AEC)-SEC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap DEAE-650) - TOYOPEARLHW-55F
Chimeric anti-CD30 IgG₁ conjugated to MMAE	Adcetris^® (Brentuximab vedotin)	Seattle Genetics/ 武田藥品/Millennium	(AFC-? 3工藝)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F)
Humanized anti-HER2 IgG₁ conjugated to maytansinoid, DM1	Kadcyla^® (Trastuzumab emtansine)	Genentech/Roche	(AFC-CEC)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650)
Humanized anti-CD22 IgG₄ conjugated to N-acetyl γ calicheamicin	Besponsa^® (Inotuzumab ozogamicin)	Pfizer	(AFC-?)-HIC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F) - Ether-650M, PPG-600M
Humanized anti-CD79b IgG₁ conjugated to MMAE	Polivy^® (Polatuzumab vedotin-piiq)	Genentech/Roche	(AFC-HIC)-CEC?	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - Phenyl-650) - GigaCap S-650?
Human anti-Nectin 4 IgG₁ conjugated to MMAE	Padcev^® (Enfortumab vedotin-ejfv)	安斯泰來/ Seattle Genetics	(AFC)	(TOYOPEARL AF-r Protein A HC-650F/AF-Chelate 650M)
Humanized anti-HER2 IgG₁ conjugated to DXd	Enhertu^®(Trastuzumab deruxtecan-nxky)	AstraZeneca/ Daiichi Sankyo	(AFC-?)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - ?)
Humanized anti-TROP2 IgG₁ conjgated to SN-38	Trodelvy^® (Sacituzumab govitecan-hziy)	Immunomedics	(AFC-?)-HIC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - ?) - Phenyl-650, PPG-600M
Humanized anti-BCMA IgG₁ conjugated to MMAF	Blenrep^® (Belantamab mafodotin-blmf)	GlaxoSmithKline	(AFC-AEC)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - NH2-750F, GigaCap Q-650)
Chimeric anti-CD19 IgG₁ conjugated to PBD dimer	Zynlonta^® (Loncastuximab tesirine-lpyl)	ADC Therapeutics	(AFC-?)-SEC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - ?) - HW-55
Human anti-tissue factor IgG₁ conjugated to MMAE	Tivdak^TM (Tisotumab vedotin-tftv)	Seagen/Genmab	(AFC-?)	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F)
Humanized anti-HER2 IgG₁ conjugated to MMAE	Aidixi^®、愛地希^® (Disitamab vedotin)	RemeGen	(AFC-CEC-SEC)- SEC	(TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - HW-55) - HW-40

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