Background

 偏頭痛是一種復雜的神經(jīng)血管疾病，每年大約有12%的人群會不同程度受到該疾病的困擾，其疾病主要特征是劇烈的頭痛，并可能伴有對光的敏感性（畏光）、聲音敏感性（聲音恐懼）等其它癥狀。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活目前被認為是導致偏頭痛的主要途徑，該系統(tǒng)由來自三叉神經(jīng)節(jié)第一或眼區(qū)的傷害性神經(jīng)、負責調(diào)節(jié)腦血流量的主要血管，以及位于大腦痛覺敏感區(qū)域的較小血管（稱為腦膜）組成。而三叉神經(jīng)節(jié)由假性單極神經(jīng)細胞組成，主要是Aδ和C-纖維，負責將來自腦膜血管的傷害性信息傳遞到尾側腦干或高位頸髓，從而引發(fā)頭痛。盡管偏頭痛發(fā)作的機制尚不*清楚，但普遍認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的功能障礙會導致炎癥介質的釋放，從而引發(fā)三叉神經(jīng)的致敏和興奮，進而促進神經(jīng)源性炎癥和疼痛刺激的產(chǎn)生。三叉神經(jīng)傷害感受器的激活介導神經(jīng)肽的釋放，如降鈣素基因相關肽（CGRP）、P物質和神經(jīng)激肽A，研究表明，這些來自于初級感覺神經(jīng)纖維的神經(jīng)肽均會參與疼痛傳遞的過程。
 

CGRP參與偏頭痛發(fā)病的作用機理

根據(jù)偏頭痛病理學的理論，三叉神經(jīng)節(jié)傷害感受神經(jīng)元的激活和隨后CGRP的釋放與偏頭痛病理發(fā)生有關。在人體中，CGRP以兩種形式存在，稱為α-CGRP和β-CGRP，它們來自不同的基因，有三個氨基酸的差異，但表現(xiàn)出相似的生物學功能。37個氨基酸的神經(jīng)肽α-CGRP源于降鈣素CGRP基因的選擇性剪接，表達在三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，被認為是導致偏頭痛的主要成分。相比之下，由與降鈣素CGRP基因高度同源的不同基因編碼的β-CGRP主要在腸神經(jīng)和垂體中表達，其在偏頭痛中的作用尚不清楚。

CGRP廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，主要表達于C和Aδ神經(jīng)纖維，將傷害性信號傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），雖然對偏頭痛的發(fā)病機制尚不*清楚，但一些研究證據(jù)支持CGRP作為偏頭痛病理學的關鍵介質發(fā)揮作用。例如，檢測發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作時，腦循環(huán)和唾液中的CGRP水平均會升高。而進一步的數(shù)據(jù)顯示，5-羥色胺1b/1D激動劑舒馬曲普坦以及其他曲普坦藥物成功治療偏頭痛，會導致CGRP水平正常化，最后，研究證明輸入人CGRP可能會在易感個體中引發(fā)偏頭痛發(fā)作，而靜脈注射CGRP受體拮抗劑olcegepant（BIBN4096BS）可以獲得與舒美曲普坦同等水平的中止急性偏頭痛發(fā)作的療效，這進一步證明CGRP在偏頭痛中起著關鍵性作用。鑒于CGRP在偏頭痛中的核心作用，阻斷CGRP及其受體的生理效應是一個符合科學邏輯的治療策略。

藥物研發(fā)現(xiàn)狀

 迄今為止，已有多個CGRP受體拮抗劑進行了偏頭痛治療相關的臨床實驗，包括勃林格翰格的olcegepant, 默克的Telcagepant(MK-0974)、MK-3207以及BMS開發(fā)的Rimegepant 等，但均沒有取得成功，其失敗的主要原因是存在肝毒性的副作用。由于之前幾個候選藥物的肝毒副作用，默克停止了其CGRP小分子拮抗劑MK-1602（ubrogepant）的開發(fā)，并將其轉讓給Allergan，Allergan分析此前的失敗案例，認為肝毒性與小分子拮抗劑的結構相關，而ubrogepant結構與之前的失敗案例不同，因此堅持該藥物的開發(fā)，終于在2019年成功獲批成為第一個用于治療偏頭痛的CGRP小分子受體拮抗劑。 由于此前多數(shù)CGRP受體的小分子拮抗劑研發(fā)受挫，多家公司開展針對CGRP及其受體的抗體藥物的開發(fā)。2018年Amgen的CGRP受體抗體Aimovig獲批，成為近50年來專一治療偏頭痛的藥物，具有里程碑意義。之后，Teva和Lilly的CGRP抗體Ajovy和Emgality先后上市，短時間內(nèi)三個同類產(chǎn)品獲得批準（如下表所示）。

此外Alder的Eptinezumab也于2020年獲批，成為用于第一個用于預防偏頭痛的靜脈治療藥物。

科佰生物

針對這一治療偏頭痛的重要靶點，科佰生物針對性的開發(fā)了靶點特異性的細胞活性檢測模型，可用于CGRP及其受體的小分子及大分子藥物細胞水平的活性篩選和測定。

CALCR1/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

Fig 1. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

Fig 2. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

Fig 3. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.