本文由中國藥科大學藥物代謝與藥代動力學重點實驗室所作，發表于DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 38:1747–1759, 2010。

中藥通常被定義為一種治療方案，它不是由單一化合物與單一靶點相互作用組成的，而是幾種化合物與多個靶點相互作用的協同藥理干預。由于天然產物具有多種多樣的生物活性和藥用潛力，幾乎每個文明都積累了使用它們的經驗和知識。

最近，西方制藥公司開始更喜歡用純凈的天然產品，而不是粗提取物作為藥物原料。然而，在識別通過聯合用藥來有效對抗疾病的天然化合物或受自然啟發化合物方面存在巨大的挑戰。此外，體內可能存在的大量代謝物、有害藥物相互作用的固有風險以及多組分制劑不可預測的藥代動力學特性仍需解決。因此，中藥代謝研究不僅是中藥現代化的關鍵，而且對新藥的開發具有重要意義。

中藥代謝研究是一項艱巨的任務，由于中藥成分復雜，代謝途徑復雜，缺乏標準品，目前尚處于起步階段。本研究基于液相色譜-離子阱-飛行時間質譜技術，建立了快速鑒定和分類中藥成分代謝物的技術平臺。

以五味子木脂素提取物為例，完成了體外和體內代謝研究。在體外研究中，對五種典型五味子的代謝產物進行了鑒定和結構表征。主要的代謝途徑有去甲基化、羥基化及去甲基-羥基化。在體內研究中，在大鼠尿液中檢測到44種代謝物。根據體外代謝規律，對這些代謝產物進行了快速鑒定和分類，并證實羥基化是木脂素在大鼠尿液中的主要代謝途徑。

此外，根據在0 - 12、12 - 24和24 - 36小時采集的尿液樣本的相對強度，計算雌性和雄性大鼠代謝產物的“相對累積排泄”(RCE)。結果發現，RCE存在很大的性別差異。對于大多數代謝物，雌性大鼠的RCE顯著低于雄性大鼠。綜上，目前開發的木脂素五味子代謝研究方法和途徑將在中藥代謝研究中得到廣泛應用。

圖1 基于液相色譜-質譜聯用技術開發的中藥代謝平臺和工作流程

圖2 用LC-IT-TOF/MS測定NADPH存在時，五味子木脂素A及其代謝物在雌性(A)和雄性(B)大鼠肝臟S9中的EICs，以及五味子木脂素A可能代謝物的裂解途徑(C-F)。

虛線方塊:潛在的去甲基化位點; 虛線圓圈:潛在的羥基化位點。

綜上所述，本研究基于LC-IT-TOF/MS單一平臺，為解決中藥代謝領域的關鍵問題——包括代謝產物的鑒定和分類，開發了一套系統方法論(圖1)。在此基礎上，利用LC-IT-TOF/MS平臺對五味子木脂素的代謝產物進行了系統鑒別和分類。

首先，利用基于診斷片段離子的擴展策略對五味子木質素提取物中的五味子木脂素進行快速鑒定，并在此過程中對31種五味子木脂素進行了結構特征鑒定。

其次，基于LC-IT-TOF/MS，對5種五味子木脂素成分的標準品在肝臟和腸道S9系統中的代謝命運進行逐一研究，其主要生物轉化方式包括去甲基化(－CH3)、羥基化(＋OH)和去甲基化-羥基化(－CH3＋OH)。

文獻題目

《Development of a Systematic Approach to Identify Metabolites for Herbal Homologs Based on Liquid Chromatography Hybrid Ion Trap Time-of-Flight Mass Spectrometry: Gender-Related Difference in Metabolism of Schisandra Lignans in Rats》

使用儀器

島津LC–IT-TOF/MS

作者

Yan Liang, Haiping Hao, Lin Xie, An Kang, Tong Xie, Xiao Zheng, Chen Dai, Kun Hao, Longsheng Sheng, and Guangji Wang

Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing, People’s Republic of China