為什么原液需要凍融測試？--法規的要求

來源：研熠科學儀器（上海）有限公司 2021年03月03日 13:29

國家藥品監督管理局（NMPA）要求2020年7月份開始按照ICH指導原則開展研究《生物技術生物制品質量：生物技術/生物制品穩定性試驗》，其中就包括Q5C，Q5E。

藥品評審中心（CDE）在2020年9月上線了《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則》要求如下：

“確證性臨床試驗階段，應參考 ICH Q5C、《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》等相關指導原則制定全面的穩定性研究方案，以支持擬申請上市產品貯存期的設定[F]。應在藥物研發階段進行原液的影響因素試驗（如特別 pH、光照、振蕩、凍融、高溫、氧化等），并在上市申請前完成，以確認原液內在的穩定性、潛在的降解途徑及擬用的分析方法穩定性指示能力與適用性。”

1.3生產工藝與過程控制的描述

應明確所有連續步驟的工藝流程，包括相關的工藝參數和過程控制（IPCs）[E]。如需要對相關的IPCs進行修訂，應重新考慮檢測項目和相應的可接受限度的適用性。應適時對工藝參數和過程控制結果進行評估，以確保工藝和產品質量可控，進行趨勢分析和統計分析（如適用），并評估對產品質量的影響。應說明原液的貯存和運輸條件[E]

（二）臨床試驗期間影響安全性的變更示例

參照國內外指導原則并結合現有的經驗和認知，臨床試驗期間對安全性有潛在影響的藥學變更事項，包含但不限于：原液：放寬儲存條件，或因為安全性原因變更儲存條件[E]

Q5C：生物技術生物制品質量：生物技術、生物制品穩定性試驗

4.1 原液

用于穩定性試驗的原液質量應能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規模化生產制品的質量。此外，中試規模生產的原液，生產工藝和貯存條件與規模化生產相比應具有代表性。

6.1溫度

由于大多數生物技術產品及生物制品需明確規定貯藏溫度，因此，進行真實時間/真實溫度的穩定性研究，條件應與規定的貯藏溫度相同。

Q5E：生物技術產品/生物制品在生物工藝變更前后的可比性

2.2.4 穩定性

某些生產工藝的變更，即使是微小變更，也可能造成變更后產品穩定性的改變。因為蛋白質通常對工藝變更非常敏感，任何可能引起蛋白質結構或純度和雜質譜改變的變更，都應評估其對穩定性的影響，如緩沖液組成、加工和儲存條件、有機溶劑的使用。

評審中心2020年對生物制品上市評審過程中關于凍融方面的意見

工藝驗證資料不充分、不規范主要體現在:

① 驗證規模和工藝不具有代表性。

② 驗證方案中驗收標準不明確。

③ 僅對工藝操作參數進行驗證，缺少對過程控制水平和工藝性能的評估和驗證。

④ 缺乏全生命周期管理和持續工藝驗證的意識。提交上市申請時，應采用商業化規模、代表性工藝和批次( 至少連續 3 批) ，盡可能考察工藝差條件開展工藝驗證，以確認擬上市工藝的穩健性。

制劑工藝驗證應關注原液凍融、混合、除菌過濾、無菌灌裝、凍干工藝等;

而需要注意的是，原液凍融在實驗室規模和實際生產規模方面差異巨大。凍融曲線將會隨著體積大小，形狀，接觸材質，冷凍方向等因素發生改變。

在實驗階段，小體積比如300ml放入超低溫冰箱。一般曲線是這樣的。

為什么原液需要凍融測試？--法規的要求

大體積，比如3.5L，瓶子的曲線是這樣的：

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