藥物的結晶基本上屬于分子間力形成的分子晶體,藥物分子在晶格(crystal lattice)內排列形式決定了藥物晶型。

不同晶型的同一藥物在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。藥物多晶型現象已日益成為藥品生產質量控制和新藥研究*的重要組成部分。1

標準公示稿解讀

01增修訂變化

● 總論

★ 增加文字描述：如適用，可采用其他方法

★ 解讀：《9015藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則》提到晶型控制也可使用紅外光譜法和拉曼光譜法等

● 第一法（偏光顯微鏡法）

★ 增加文字描述：利用晶體對光的基本特性可實現固態物質的結晶性檢查

● 第二法（粉末X射線衍射法）

★ 增加晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質存在衍生特征圖譜（衍射峰位置、強度）差異

● 增加了第三法“差示掃描量熱法”

★結晶性檢查：結晶態，尖銳狀吸熱峰；非結晶態，彌散狀（或無吸熱峰）

★晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質存在吸熱峰位置差異

02結晶性檢查項目在輔料指導原則中收載情況

《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》公示稿在“檢查”提到：應關注生產過程中可能發生的晶型變化。晶型變化包括結晶狀態和晶型種類變化。“穩定性研究”部分提到：共處理輔料還需關注晶型（如有）與雜質等的變化情況。

《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》公示稿中結晶性研究項目在各類輔料功能性相關指標收載情況如下表：

03結晶性檢查方法選擇

● 產品標準收載：甘氨雙唑鈉、頭孢丙烯、頭孢地尼等31個品種標準【檢查】項下收載“結晶性”項目，要求按照0981通則執行，結果應符合規定。

● 檢查方法選擇變化：除第一法和第二法外，可以采用差示掃描量熱儀完成化學藥品結晶性檢查項目。

解決方案

01X射線衍射儀

XRD-6100多功能X射線衍射儀

XRD-7000多功能X射線衍射儀

02差示掃描量熱儀

DSC-60 Plus 差示掃描量熱儀

藥品結晶性檢查應用實例

01XRD法鑒別尼莫地平片多晶型

尼莫地平(Nimodipine, NMD)有兩種多晶型：NMD I和NMD II，前者在6.5°附近衍射強度大，后者在15°附近衍射強度大。

02DSC法測定原料藥粉末晶型

根據晶型的穩定性差異,同種藥物的各種晶型大致分為穩定型、亞穩定型、不穩定型和假晶型。同一藥物不同晶型之間以及晶體與無定形體之間,在一定條件下可以相互轉變。1

粉末試樣第一次測試結果表明:

DSC曲線圖有兩個明顯的尖銳狀吸熱峰，溫度數據見下表，推測存在兩種不同晶型。

粉末試樣第二次測試結果表明:

粉末試樣第一次加熱后自然冷卻，然后第二次加熱只剩下一種晶型，起始溫度176.8℃，峰值178.3℃。推測可能產生晶型的改變。

[1]張濤,趙先英.藥物研究和生產過程中的多晶型現象[J].中國新藥與臨志,2003,22(10):615-620. DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2003.10.011.