2019年7月26日，國家藥典委網發布關于《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》公示稿，并提到計劃收載于《中國藥典》四部。

2019年8月26日，國家藥典委網發布關于《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》修訂公示稿。

公示稿發布后，島津積極反饋，針對新增訂和修訂標準公示稿內容進行了解讀，并制定符合通則要求的應對方案，助力我們企業和藥檢所小伙伴們從容應對新標準。

標準公示稿解讀

01增修訂變化

注：執行內容來源于公示稿原文

02粒度項目在指導原則中收載情況

《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》公示稿在功能性指標項目提到：采用適宜的方法，有針對性地建立適合預期功能的關鍵功能性檢查項目，如“粒度與粒度分布”。

《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》公示稿中粒度研究項目在各類輔料功能性相關指標收載情況如下表：

03粉體的顆粒粒度和粒度分布研究必要性

l 原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會對終產品的性能產生顯著的影響，例如溶解度，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好。

l 原料藥和輔料的粒度分布會影響藥物可生產性，如流動性、總混均勻度、可壓性等。

l 粉體的粒度分布對口服固體制劑生產過程中的每一步都有很大影響，包括預混合、混合、制粒等。

注：文字來源https://www.americanpharmaceuticalreview.com/featured-articles/36779-particle-size-specifications-for-solid-oral-dosage-forms-a-regulatory-perspective/

04藥典中粒度與粒度分布檢測方法

2015年版《中國藥典》在四部《0982 粒度和粒度分布測定法》中提供方法：

● 第一法：顯微鏡法

● 第二法：篩分法

● 第三法：光散射法，所用儀器為激光散射粒度分布儀，分為濕法測定和干法測定

解決方案

01粒度分析

SALD-2300干法激光粒度儀

02顆粒形貌分析

EPMA-1720系列電子探針顯微分析儀

EPMA-8050G電子探針顯微分析儀

藥品粒度與形貌分析應用實例

2019年10月15日，國家藥監局綜合司發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》，在“質量研究與控制技術要求”明確提出應研究注射用粉末劑型的“復溶時間”。復溶時間的長短與粉末粒度大小和顆粒形貌等因素密切相關。

01注射用頭孢曲松鈉原研藥和仿制藥復溶時間測試

l 原研藥20秒時全部溶解，倒置觀察未見不溶顆粒，且溶液呈澄清透明狀。

l 仿制藥大量不溶，且存在較為明顯的團聚顆粒，震蕩至60秒仍有部分團聚顆粒存在，震蕩至90秒全溶。全部溶解后，兩者均呈淡黃色澄清溶液。

02粒度分析

采用SALD-2300干法激光粒度儀分別對原研藥和仿制藥進行了粒徑分布比較研究。

三批原研藥測定粒徑分布圖

三批仿制藥測定粒徑分布圖

以上結果可見兩者存在明顯差異：原研藥分布范圍寬，但呈較好的均勻正態分布，不同生產批次間粒度分布均一穩定、精密度良好；仿制藥粒徑明顯大于原研藥，以45μm左右大粒徑為主，且不同批次間差異較大。

03顆粒形貌

采用島津電子探針顯微分析儀（EPMA-1720）分別對原研藥和仿制藥進行了顆粒形貌觀察比較研究。

原研藥SH6408形貌                          某批次仿制藥形貌

原研藥主要以小的片狀顆粒為主，偶爾會有少量松散團聚，比表面積大；而仿制藥主要以大的塊狀結晶顆粒存在，表面存在比較密實的團聚，且不同生產批次間的差異明顯。在顆粒形貌方面，兩者差異顯著，形貌結果與粒徑分布結果相吻合。

注射用粉末的粒徑、顆粒形貌或可作為指導主成分結晶工藝改進的指標，提升復溶時間的一致性。

參考文獻：蓋榮銀等，注射用粉末劑型仿制藥一致性評價關鍵技術要點解析，中國醫藥工業雜志，2019,50（2）：226-228