作為一種的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，果蠅自上世紀(jì)以來(lái)多次用于經(jīng)典遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)。不過(guò)，它的用途可不僅于此。近日，研究團(tuán)隊(duì)建立了一種果蠅模型，為結(jié)直腸癌患者開(kāi)發(fā)個(gè)性化療法。

    具體來(lái)說(shuō)，研究人員對(duì)患者腫瘤進(jìn)行基因組分析，確定了9個(gè)關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)基因，然后改變了這些基因在果蠅上的直系同源物，并在果蠅模型上開(kāi)展大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)trametinib和 zoledronate的組合可作為癌癥治療的一種選擇。

    為了對(duì)結(jié)直腸癌患者的腫瘤基因組進(jìn)行全面分析，研究人員從原發(fā)性腫瘤標(biāo)本和患者血液中提取出DNA。然后，他們開(kāi)展了全外顯子組分析、拷貝數(shù)分析（CNA）以及Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel分析（賽默飛），在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了132個(gè)體細(xì)胞變異和965個(gè)稀有的生殖系變異。

    之后，研究人員將重點(diǎn)放在反復(fù)突變的癌癥驅(qū)動(dòng)基因及調(diào)控癌癥相關(guān)信號(hào)通路的基因。全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了致癌的KRAS（G13A）突變，結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因APC、TP53和FBXW7的突變，以及TGFBR2生殖系錯(cuò)義突變。他們還發(fā)現(xiàn)了SMARCA4、FAT4和MAPK13基因中的體細(xì)胞突變以及 CDH1基因中的雜合性突變。

    研究人員接下來(lái)利用GAL4/UAS表達(dá)系統(tǒng)來(lái)改變果蠅后腸中這九個(gè)基因的直系同源物。他們將轉(zhuǎn)基因克隆在UAS啟動(dòng)子的下游，這種啟動(dòng)子由GAL4轉(zhuǎn)錄因子激活。為了讓轉(zhuǎn)基因在后腸中特異性表達(dá)，他們讓含有UAS-轉(zhuǎn)基因的果蠅與在后腸中表達(dá)GAL4的果蠅雜交。

    在藥物篩選的過(guò)程中，研究人員建立了一個(gè)自定義藥物庫(kù)，其中含有美國(guó)FDA批準(zhǔn)的各種藥物，包括121種適用于癌癥的藥物以及具有抗腫瘤作用的非癌癥適應(yīng)癥的藥物。通過(guò)果蠅上的大規(guī)模篩選，研究人員確定trametinib和zoledronate為潛在的治療組合。

    他們隨后開(kāi)始對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療，每天兩次口服trametinib，每四周靜脈注射一次zoledronate。他們發(fā)現(xiàn)目標(biāo)和非目標(biāo)病灶顯示出強(qiáng)烈的局部反應(yīng)，11個(gè)月內(nèi)腫瘤負(fù)荷下降45%。

       他們專注于那些癌癥驅(qū)動(dòng)基因以及與癌癥明確相關(guān)的基因中的變異，不過(guò)，他們的標(biāo)準(zhǔn)并不一定完整，仍然存在大量的候選變異。因此，未來(lái)有望生成更精細(xì)的模型，以便捕獲腫瘤基因組景觀的復(fù)雜性。

    與其他動(dòng)物模型相比，研究人員認(rèn)為果蠅模型更快速、更經(jīng)濟(jì)。“果蠅的優(yōu)勢(shì)在于能改變單個(gè)組織中的大量基因，篩選大量的藥物和藥物組合，而且效力和毒性的讀數(shù)簡(jiǎn)單。”