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Tofacitinib

MCE 國際站：Tofacitinib citrate

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-40354A

CAS：540737-29-9

中文名稱：枸櫞酸托法替尼；枸櫞酸托法替布

Synonyms：枸櫞酸托法替尼; Tasocitinib citrate; CP-690550 citrate

純度：99.91%

存儲條件：4°C，密封保存，避光防潮 *溶劑中：-80°C，2年；-20°C，1年（密封保存，避光防潮）

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Tofacitinib citrate是 JAK3/2/1 抑制劑，IC50 分別為1，20 和 112 nM。Tofacitinib citrate 具有抗菌，抗真菌和抗病毒活性。

生物活性：Tofacitinib citrate 是一種可口服的 JAK1/2/3 抑制劑，IC₅₀ 分別為 1、20 和 112 nM。 Tofacitinib citrate 具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性。 IC50 和目標：IC50：1 nM (JAK3)、20 nM (JAK2)、112 nM (JAK1)^[1] 體外： Tofacitinib (CP-690550) citrate 可能結合 JAK3 和 JAK2，分別為 2.2 nM 和 5 nM (K_d)。該報告包括在 Camk1（K_d 為 5,000 nM）、DCamkL3（K_d 為 4.5 nM）、Mst2（K_d > 4,300 nM), Pkn1 (K_d 200 nM), Rps6ka2 (Kin.Dom.2-C-terminal) (K_d 1,400 nM), Rps6ka6 (Kin.Dom.2-C-terminal) (K_d of 1,200 nM), Snark (K_d of 420 nM), Tnk1 (K_{d< /sub> 640 nM) 和 Tyk2 (Kd 620 nM)^[1]。 K562、KCL22 和 THP-1 細胞暴露于不同劑量的 STI571 或 JAK 抑制劑 72 小時，以量化酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 活性的影響。然后使用 MTT 測定評估細胞生長抑制。 IMA 以濃度依賴性方式抑制 K562 和 KCL22 細胞而非 THP-1 細胞的增殖。 IMA 的 IC50 值對于 K562 為 0.28 μM，對于 KCL22 為 0.17 μM。盡管單獨使用 Tofacitinib (TOF) 或 INCB018424 不能抑制細胞增殖，但 Tofacitinib 和 INCB018424 都會使 K562 和 KCL22 對 IMA 更敏感^[4]。 體內：與 PEG 治療的對照小鼠（初次免疫后五周）相比，接受托法替尼治療的動物抗藥抗體 (ADA) 的產生顯著降低, p<0.01, n=8).此外，最早在第 28 天可檢測到 ADA。從第 21 天到第 35 天，SS1P 的效價分別明顯不同 1000 到 200 倍。與 SS1P 相比，注射匙孔血藍蛋白 (KLH) 的小鼠產生更快速的抗體反應。然而，與對照組相比，托法替尼的給藥降低了抗 KLH 滴度（第 21 天 p<0.05，第 28 天 p<0.01，n=5）。從第 21 天到第 28 天，滴度分別降低了 5000 到 250 倍^[2]。根據之前的劑量反應研究，選擇了 6.2 mg/kg 的 Tofacitinib 日劑量以抑制 80% 的后爪體積和血漿暴露，能夠抑制 JAK1 和 JAK3 信號通路 >4 小時^{[3 ]}。}

體外：托法替尼 (CP-690550) 檸檬酸鹽與 JAK3 和 JAK2 的潛在結合力分別為 2.2 nM 和 5 nM (Kd)。報告還包含托法替尼與 Camk1 (Kd 為 5,000 nM)、DCamkL3 (Kd 為 4.5 nM)、Mst2 (Kd 為 4,300 nM)、Pkn1 (Kd 為 200 nM)、Rps6ka2 (Kin.Dom.2-C-terminal) (Kd 為 1,400 nM)、Rps6ka6 (Kin.Dom.2-C-terminal) (Kd 為 1,200 nM)、Snark (Kd 為 420 nM)、Tnk1 (Kd 為 640 nM) 和 Tyk2 (Kd 為 620 nM) 的其他結合力[1]。將K562、KCL22和THP-1細胞暴露于不同劑量的STI571或JAK抑制劑72小時，以量化酪氨酸激酶抑制劑（TKI）活性的影響。然后使用MTT分析評估細胞生長抑制情況。IMA以濃度依賴性方式抑制K562和KCL22細胞的增殖，但對THP-1細胞無抑制作用。IMA對K562的IC50值為0.28μM，對KCL22的IC50值為0.17μM。雖然單獨使用托法替尼（TOF）或INCB018424治療不會抑制細胞增殖，但托法替尼和INCB018424都會使K562和KCL22對IMA更加敏感[4]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：與接受 PEG 治療的對照小鼠相比，接受托法替尼治療的動物產生的抗藥物抗體 (ADA) 明顯較少（初次免疫后五周，p[2]。根據之前的劑量反應研究，選擇 6.2 mg/kg 的日劑量托法替尼可抑制 80% 的后爪體積和血漿暴露，從而抑制 JAK1 和 JAK3 信號通路 >4 小時[3]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[2] 使用雌性 BALB/c 小鼠（6-8 周齡）。小鼠通過滲透泵輸注（0.25 μL/小時，28 天）接受 PEG300 中的托法替尼（100 mg/mL）或單獨的載體（PEG300）。免疫前四天，對小鼠進行麻醉并剃掉背部毛發。在背部做一個一厘米的切口，形成一個皮下口袋并插入泵。用傷口夾縫合切口部位。從第 0 天開始，每周給小鼠注射一次 SS1P 重組免疫毒素（RIT；5 μg/只小鼠）；對照組小鼠僅注射生理鹽水。在 SS1P 或載體免疫前每周抽取 50 μL 血液以獲取血清樣本。血清儲存在 -80°C 下直至分析。大鼠[3] 在雌性 Lewis 大鼠中誘發佐劑性關節炎 (AIA)。根據后爪體積將大鼠隨機分組，并分配到托法替尼或載體治療方案。每個治療組有 7-8 只大鼠，以及正常的幼稚大鼠（每組 n=4），在開始治療后 4 小時、4 天或 7 天（分別在免疫后第 16、20 和 23 天）處以安樂-死。在免疫后第 16 天開始每日一次口服載體或托法替尼 (6.2 mg/kg)，并持續到第 23 天。在開始治療后 4 天和 7 天（分別在免疫后第 20 天和第 23 天）重新評估爪體積。對于微型計算機斷層掃描 (micro-CT) 成像以及爪組織中的抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP) 染色，在單獨的 Lewis 大鼠群中誘發 AIA。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：使用 MTT 進行細胞存活分析。簡而言之，將 K562、KCL22 和 THP-1 細胞（1×105 細胞/孔）接種到 96 孔微孔板中，在 37°C 的加濕 5% (v/v) CO2 環境中，用或不用 IMA（0.06-1.0 μM）和/或托法替尼（10-1,000 nM）或 RUX（10-1,000 nM）處理 72 小時。然后將培養基（200 µL）與 10 µL 5 mg/ml MTT 溶液在 37°C 下孵育 4 小時。在 352 g 下離心 5 分鐘后，除去培養基，并向每個孔中加入 100 µL DMSO 以溶解甲臜。使用微孔板讀數儀測量 570 nm 處的吸光度。結果以百分比表示[4]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

IC50 & Target：JAK3 1 nM (IC50) JAK2 20 nM (IC50) JAK1 112 nM (IC50) Rock-II 3400 nM (IC50) Lck 3870 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.
[2]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.
[3]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.
[4]. Yagi K, et al. Pharmacological inhibition of JAK3 enhances the antitumor activity of STI571 in human chronic myeloid leukemia. Eur J Pharmacol. 2018 Apr 15;825:28-33.