由于復(fù)雜性提高及成本限制，越來越多的藥品生產(chǎn)商為其系統(tǒng)和工藝配備自動化。例如，如果由于設(shè)備配置、產(chǎn)品或清洗劑的應(yīng)用，需要復(fù)雜的清洗程序，則要求相對耐用的自動系統(tǒng)，以確保*去除潛在的污染。 就地清洗(Clean-in-place，CIP)和離線清洗(Clean-out-place，COP)系統(tǒng)比手動清洗，顯示出更高的可靠性和一致性，并為減少人為錯誤提供保證。 雖然CIP系統(tǒng)自動化將導(dǎo)致資金成本的提高，但運行成本可顯著下降。除了日常系統(tǒng)功能，諸如為玻璃清洗機上樣或從控制點啟動系統(tǒng)運行，CIP系統(tǒng)可應(yīng)用到工藝流程中的某些點，消除手動操作行為的風(fēng)險。
本應(yīng)用文獻提供通用的指導(dǎo)，如何使用Sievers 500 RL在線TOC分析儀，監(jiān)控經(jīng)過自動CIP工藝的后注射用水(WFI)或純化水(PW)步驟。
自動CIP工藝概述
一般來說，制藥工藝設(shè)備、管道、接頭、玻璃器皿和備件的所有自動清洗順序遵循的工藝流程，從后的漂洗步驟抽取樣品，并按照經(jīng)驗證的分析方法進行分析。該步驟通常包括TOC、電導(dǎo)率和pH。如果它們也需要通過公司的正規(guī)驗證過程的話，則其他試驗，如細菌內(nèi)毒素或微生物限度，也會需要。在后漂洗步驟之后，應(yīng)對設(shè)備進行有記錄的目視觀察以確保設(shè)備是清潔的。從低成本且高效可靠的工藝設(shè)備清洗，到提高產(chǎn)品質(zhì)量，CIP技術(shù)對于生產(chǎn)設(shè)備具有顯著的優(yōu)勢。CIP系統(tǒng)可包括當(dāng)前循環(huán)和再循環(huán)步驟，以便降低運行和廢水成本1。
純化水預(yù)漂洗和排放
純化水預(yù)漂洗和排放是生物或活性制藥成分(API)生產(chǎn)設(shè)備自動清洗工藝的第一步驟。第一步驟主要去除設(shè)備表面上存在的大量污染物或痕量物質(zhì)。當(dāng)與設(shè)備表面接觸之后，通常將漂洗溶液送到排放口，而不是再循環(huán)，以防止CIP系統(tǒng)的污染。鑒于此階段的目的是去除設(shè)備表面的大量殘留和任何痕量物質(zhì)，在這個階段，取樣測定TOC、pH或電導(dǎo)率，沒有價值。
純化水清洗劑的清洗和排放
這個步驟，使用酸性或堿性清洗劑清洗工藝設(shè)備。此清洗步驟用于去除此前純化水(PW)預(yù)漂洗時沒有清除的物質(zhì)。此步驟可能在工藝設(shè)備表面和相關(guān)管道遺留痕量的清洗劑殘留。在工藝過程的這一點，如果存在清洗劑，電導(dǎo)率將急劇上升。然后通過停止CIP裝置的供應(yīng)，并讓待清洗設(shè)備達到合適的操作規(guī)格，再次沖洗，然后排放。此步驟再循環(huán)，也并不少見。
純化水后漂洗和排放
清洗劑清洗之后，使用PW來漂洗設(shè)備表面，去除清洗劑的痕量殘留以及任何潛在的殘留產(chǎn)品或物質(zhì)。漂洗溶液通常送到排水口，而不進行再循環(huán)，以防止CIP系統(tǒng)的污染。PW漂洗液沖洗系統(tǒng)和設(shè)備之后，TOC和電導(dǎo)率水平應(yīng)較低。還是很少在本步驟之后測量TOC、PH或電導(dǎo)率，因為預(yù)計PW或WFI仍然含有殘留的清洗劑和其他殘留產(chǎn)品。
注射用水漂洗、再循環(huán)、測量和排放
末段的WFI漂洗，包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相關(guān)管道，然后到達設(shè)備末端。如果可行，該溶液通常進行再循環(huán)以監(jiān)控電導(dǎo)率和TOC水平。此工序的后WFI步驟*漂洗用于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的相關(guān)管道和設(shè)備。此步驟適合監(jiān)控TOC和電導(dǎo)率，二者都可以通過Sievers 500 RL在線TOC分析儀進行測量。任何痕量的清洗劑殘留將通過該分析儀的TOC和電導(dǎo)率測量進行指示。
為了釋放設(shè)備用于以后的工藝過程，必須符合所有的驗證運行參數(shù)，而且TOC和電導(dǎo)率結(jié)果必須在公司規(guī)定的容許值或合格標(biāo)準(zhǔn)[即TOC< 1 ppm(mg/L)，電導(dǎo)率< 10 µs/cm]之下。
PAT應(yīng)用：用于清潔驗證2的在線TOC分析
為減少與清潔驗證相關(guān)的停機時間，應(yīng)用過程分析技術(shù)(Process Analytical Technology，PAT)3，各公司將Sievers 500 RL在線TOC分析儀放置在CIP回流管道，監(jiān)控清洗過程的后步驟，以確保系統(tǒng)的清潔，并且實時放行設(shè)備。如何應(yīng)用Sievers 500 RL在線TOC分析儀獲得高質(zhì)量水平及成本節(jié)約？
與其他清潔或沖洗周期相比，通常WFI漂洗循環(huán)非常快速，只持續(xù)很短的時間，取決于某些運行參數(shù)。同時，某些末段的漂洗循環(huán)連續(xù)地排放，直到達到一定水平的電導(dǎo)率或體積，因此急劇增大WFI水生產(chǎn)和廢水處理的成本。這些局限促使各公司在驗證的時段內(nèi)對其末段WFI漂洗進行再循環(huán)，使得TOC分析儀可進行取樣，并向PLC/SCADA系統(tǒng)反饋數(shù)據(jù)。大多數(shù)CIP系統(tǒng)配有CIP供液和回流泵，只需要小水量在整個系統(tǒng)提供正吸，從而為再循環(huán)和準(zhǔn)備進行的適當(dāng)分析(例如TOC、電導(dǎo)率、流量、pH、溫度)提供機會。
自動化是在線TOC分析的另一要素。在制藥行業(yè)有*的案例，在其中可自定義PLC或SCADA控制命令，可從幾分鐘到幾個小時在任何位置保持再循環(huán)。有時藥品制造廠商利用自動化水平連續(xù)地再循環(huán)，并在獲得一定水平的電導(dǎo)率、pH或流量后進行保持，以便讓儀器進行適當(dāng)?shù)娜印?一旦樣品分析后，即可確認再循環(huán)步驟，及完成以后的步驟。更高的自動化已經(jīng)內(nèi)置在Sievers 500 RL的設(shè)計中，并讓儀器與PLC或SCADA系統(tǒng)進行通訊。當(dāng)WFI回流到CIP平臺進行TOC和電導(dǎo)率測量時，TOC分析儀開始分析。
圖1. 安裝于在線清洗驗證工藝過程中的
Sievers 500 RL在線TOC分析儀
Sievers 500 RL分析儀置于待機模式，直到后的WFI步驟，這時被激活以監(jiān)控水的狀態(tài)。在監(jiān)測過程中，TOC分析儀繼續(xù)與PLC或SCADA系統(tǒng)通訊，提供實時結(jié)果。在這一點上，TOC和電導(dǎo)率分析在整個漂洗步驟中一直進行，直到系統(tǒng)排水前的適當(dāng)時間。一旦進行測量而且TOC、電導(dǎo)率、流量或時間參數(shù)符合漂洗循環(huán)的要求，PLC或SCADA系統(tǒng)然后指示TOC分析儀返回待機模式。當(dāng)符合驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)后，設(shè)備可釋放，并在設(shè)備的使用記錄中正確記載。
現(xiàn)在設(shè)備已經(jīng)清洗并且核準(zhǔn)使用，消除了樣品污染的機會以及由于“等待實驗室結(jié)果”狀態(tài)造成的設(shè)備停機。
鼓勵對清洗過程、清洗劑和合格限值全面了解，以確保不會出現(xiàn)由再循環(huán)步驟導(dǎo)致的產(chǎn)品或清洗劑殘留。4
并非所有的在線TOC分析儀均相同
雖然清潔驗證從實驗室TOC分析轉(zhuǎn)到在線TOC分析的概念不是革命性的，但直到不久前，實際用于實施該變化的可用TOC方法都特別難于實施而且很少成功。
即使某些TOC分析儀指示可直接測量TOC并通過了系統(tǒng)適用性5，但這些聲明與當(dāng)前的實驗室TOC方法并沒有關(guān)聯(lián)性。 此外，直接電導(dǎo)率或差示直接電導(dǎo)率TOC方法，當(dāng)溶液電導(dǎo)率高時(如含氫氧化鈉、清洗劑、氯仿等)，容易受到干擾。由于Sievers膜電導(dǎo)技術(shù)，Sievers 500 RL的在線TOC方法與清潔驗證中當(dāng)前使用的實驗室方法一樣好用、可靠和準(zhǔn)確。
參考資料
1 就地清洗(CIP)指南，A Guide to Clean In Place (CIP).。 由A & B Process Systems提供的白皮書。www.abprocess.com。
2 在Sievers清潔驗證支持包中提供在線TOC清潔驗證文件。 關(guān)于此工藝的更多信息可訪問www.sieversinstruments.com—行業(yè)—制藥—清潔驗證。
3 FDA，工業(yè)PAT指南 — 創(chuàng)新制藥開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance。
4 LeBlanc, Destin. 單獨使用漂洗樣品的更多內(nèi)容：清潔驗證技術(shù)，清洗備忘錄(2006年4月)，More on Using Rinse Sampling Alone: Cleaning Validation Technologies, Cleaning Memo. (2006, April)。
5 Godec, Richard. 在線TOC性能的科學(xué)比較(2006年1月)，Science-Based On-Line TOC Performance Comparison. (2006, January)。
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