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國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所魏海明教授、傅斌清教授和田志剛教授課題組合作研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子PBX1，能夠增強(qiáng)生長因子轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胚胎發(fā)育；NK細(xì)胞PBX1功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。

       研究揭示了一種蛻膜NK細(xì)胞促進(jìn)胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機(jī)制，為基于蛻膜NK細(xì)胞的生殖相關(guān)疾病免疫治療提供新思路與新靶標(biāo)。
       妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中NK細(xì)胞迅速增加，可約占淋巴細(xì)胞總量的70%。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)魏海明教授課題組先前研究發(fā)現(xiàn)蛻膜NK細(xì)胞具有產(chǎn)生生長因子促進(jìn)胚胎發(fā)育的重要功能。然而，調(diào)控蛻膜NK細(xì)胞產(chǎn)生生長因子促進(jìn)胚胎發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及分子機(jī)制尚不清楚，與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因相關(guān)性也有待進(jìn)一步探討。
       轉(zhuǎn)錄因子的鑒定是確認(rèn)新型功能細(xì)胞亞群的有力證據(jù)，課題組通過蛻膜NK細(xì)胞全基因篩選并結(jié)合產(chǎn)生生長因子蛻膜NK細(xì)胞亞群的分析，鑒定轉(zhuǎn)錄因子PBX1在產(chǎn)生生長因子的蛻膜NK細(xì)胞亞群中高表達(dá)。通過信號通路抗體芯片篩查發(fā)現(xiàn)，胚胎來源的HLA-G信號可以通過蛻膜NK細(xì)胞表面ILT2分子激活蛻膜NK細(xì)胞PI3K-AKT信號通路，驅(qū)動PBX1的表達(dá)。進(jìn)一步通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PBX1可以直接結(jié)合生長因子PTN和OGN的啟動子，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。
       復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關(guān)疾病，嚴(yán)重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。課題組通過對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者PBX1低表達(dá)，且全外顯子測序結(jié)果提示患者蛻膜NK細(xì)胞中，存在PBX1G21S功能性突變。NK細(xì)胞Pbx1條件型缺陷小鼠和表達(dá)PBX1G21S的NK細(xì)胞轉(zhuǎn)輸小鼠，均出現(xiàn)胚胎生長受限表型，進(jìn)一步證明蛻膜NK細(xì)胞PBX1功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。
       該研究鑒定了生理狀態(tài)下調(diào)控人蛻膜NK細(xì)胞產(chǎn)生生長因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PBX1，闡釋了PBX1的上、下游分子調(diào)控機(jī)制，揭示了CD49a+PBX1+ 蛻膜NK細(xì)胞為孕早期產(chǎn)生生長因子促進(jìn)胚胎發(fā)育的蛻膜NK細(xì)胞功能亞群；也為臨床不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病診斷和治療提供新靶點、新策略。