根據(jù)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所 Dr. Brent Stockwell教授的一項(xiàng)調(diào)查，所有FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)的組合藥，僅與人體細(xì)胞中2%的蛋白相互結(jié)合。而許多重大疾病，比如癌癥、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病，都是由“不可成藥"蛋白所引起，人體中多達(dá)85%的蛋白引起的疾病，無(wú)法用傳統(tǒng)藥物進(jìn)行治療。

PROTACs作為一種新型成藥技術(shù)，可以讓藥物選擇性結(jié)合致病蛋白質(zhì)，并通過(guò)“泛素-蛋白酶體"系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)自然降解，因而克服了傳統(tǒng)藥物抗藥性的問(wèn)題。

如圖所示，PROTAC充當(dāng)連接器，幫助E3連接酶標(biāo)記要降解的靶蛋白。整個(gè)過(guò)程就好像把你需要扔進(jìn)垃圾桶的廢品打上一個(gè)便簽，這樣的話(huà)，凡是打上了便簽的靶蛋白，細(xì)胞統(tǒng)統(tǒng)都會(huì)處理掉。這也正是“泛素-蛋白酶體"系統(tǒng)的工作原理：給需要降解的靶蛋白貼一個(gè)“便簽"，然后降解掉。PROTAC無(wú)疑簡(jiǎn)化了這個(gè)過(guò)程并J大的提高了效率。

PROTAC的一項(xiàng)重要應(yīng)用與癌癥有關(guān)。KRAS是一種重要的致癌基因，本質(zhì)上是一種細(xì)胞生長(zhǎng)的“開(kāi)關(guān)"。當(dāng)KRAS基因突變時(shí)，開(kāi)關(guān)被開(kāi)啟，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)，即所謂癌細(xì)胞。這種突變存在約25%的腫瘤細(xì)胞中，并導(dǎo)致32%的肺癌、40%的結(jié)直腸癌和85%-90%的胰腺癌病例。通常來(lái)說(shuō)，KRAS被認(rèn)為是“不可成藥"，因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)非常小，很難結(jié)合。然而，PROTAC技術(shù)打破了這層壁壘，通過(guò)泛素介導(dǎo)靶蛋白的降解，使治療成為可能。目前，許多科學(xué)家正積J研究和優(yōu)化這種新方法。

另一項(xiàng)有前景的應(yīng)用發(fā)生在自身免疫疾病領(lǐng)域。IRAK4作為IL-1R和TLR信號(hào)通路中zui上游的激酶，可參與先天免疫反應(yīng)。某些情況下，這種信號(hào)通路可能會(huì)失調(diào)，使得促炎分子（細(xì)胞因子）的過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕疹和慢性皮膚病等自身免疫疾病。由于在IL-1R/TLR信號(hào)通路中設(shè)計(jì)“可成藥"治療方案存在困難，因此目前還沒(méi)有好的治療方法。利用PROTAC介導(dǎo)IRAK4降解，可以為治療自身免疫疾病找到一種有效途徑。

此外，對(duì)各類(lèi)神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茲海默癥、帕金森癥和亨廷頓癥，PROTAC也有很好的應(yīng)用。因?yàn)檫@類(lèi)疾病都涉及蛋白質(zhì)的積累和錯(cuò)誤折疊，對(duì)正常的大腦功能產(chǎn)生消J影響。確切的說(shuō)，這些蛋白質(zhì)分別是阿爾茲海默癥的tau-淀粉樣蛋白和β-淀粉樣蛋白、帕金森癥的α-突觸核蛋白和亨廷頓癥的亨廷頓蛋白。傳統(tǒng)的抑制劑藥物在靶蛋白的聚集體方面不是很有效，但是利用PROTAC技術(shù)則可以在提高功效的同時(shí)降解它們。

艾美捷 Lifesensors系列PROTAC分子研究工具，助力科研工作者發(fā)表多篇高分文章。

1、化合物

PC1001 MZ1 1mg/5mg

PC1002 dBET1 5mg/10mg/25mg

PC1003 VH298 5mg/10mg/25mg

PC1004 Lenalidomide來(lái)那度胺 1g/5g

PC1005 Pomalidomide泊馬度胺 1g/5g

PC1007 VH 032，Amine Hydrochloride胺鹽酸鹽 5mg/10mg/25mg

PC1008 LS E3 1017 5mg/10mg/25mg

PC1009 Thalidomide Linker 1沙利度胺接頭 1 5mg/10mg/25mg

PC1010 Thalidomide Linker 2沙利度胺接頭 2 5mg/10mg/25mg

PC1011 Thalidomide Linker 3沙利度胺接頭 3 5mg/10mg/25mg

PC1012 VH 032 Linker 1鏈接器 1 5mg/10mg/25mg

PC1013 VH 032 Linker 2鏈接器 2 5mg/10mg/25mg

PC1014 VH 032 Linker 3鏈接器 3 5mg/10mg/25mg

UB330 Cereblon/DDB1/Cul4A/Rbx1 Complex復(fù)合體 10ug/50ug

UB331 VHL/Cul2/ELOB/ELOC/Rbx1 Complex復(fù)合體 10ug/50ug

UB332 VHL/ELOB/ELOC Complex復(fù)合體 10ug/50ug

2、研發(fā)工具

PC1007 VH 032，Amine Hydrochloride胺鹽酸鹽 5mg/10mg/25mg

PC1008 LS E3 1017 5mg/10mg/25mg

PC1009 Thalidomide Linker 1沙利度胺接頭 1 5mg/10mg/25mg

PC1010 Thalidomide Linker 2沙利度胺接頭 2 5mg/10mg/25mg

PC1011 Thalidomide Linker 3沙利度胺接頭 3 5mg/10mg/25mg

PC1012 VH 032 Linker 1鏈接器 1 5mg/10mg/25mg

PC1013 VH 032 Linker 2鏈接器 2 5mg/10mg/25mg

PC1014 VH 032 Linker 3鏈接器 3 5mg/10mg/25mg

3、檢測(cè)板

PA950 PROTAC Assay Plate檢測(cè)板 -