詳解HIV編碼蛋白Nef劫持宿主蛋白機制

多虧主要靶向人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus , HIV)產生的三種酶(蛋白酶、整合酶和逆轉錄酶)的藥物組合，感染上HIV的人們能夠延緩獲得性免疫缺乏綜合癥(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS, 俗稱艾滋病)癥狀，但是耐藥性的HIV毒株周期性地出現(xiàn)而威脅著這些藥物組合。

在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校和美國國家衛(wèi)生研究院的研究人員著重關注第四種蛋白Nef---這種蛋白劫持宿主蛋白---是HIV殺傷力所必需的。他們獲得了Nef結合到一種主要宿主蛋白時的高分辨率圖片，并且發(fā)現(xiàn)這種宿主蛋白的一部分有望成為下一代抗HIV藥物的靶標。通過阻斷Nef結合的這種關鍵性宿主蛋白的這一部分，阻止或延緩HIV可能是可行的。相關研究結果近期發(fā)表在eLife期刊上，論文標題為“How HIV-1 Nef hijacks the AP-2 clathrin adaptor to downregulate CD4”。論文通信作者為Juan S Bonifacino和James H Hurley。

Hurley說，“我們對這些分子細節(jié)進行成像。獲得這些分子細節(jié)有助設計出阻斷這種結合位點的藥物，通過這樣做會阻斷HIV傳染性。”

Bonifacino說，“對很多病人而言，當前的藥物療法將HIV感染轉化為一種不會導致艾滋病的慢性疾病，但是我們可能能夠經過開發(fā)出一種新療法而進一步干擾HIV的復制和傳播從而有助抑制這種病毒，直到我們發(fā)現(xiàn)一種將它從體內*清除的方法。”

將近20年前，科學家們已證實缺乏蛋白Nef的情形下，HIV只具有更少的傳染性。一些病人雖然感染上Nef缺陷性的HIV，但是能夠沒有問題地生活幾十年。

從那以后，關于Nef作用的更多細節(jié)出現(xiàn)了。HIV通過一種被稱作CD4的受體侵入免疫系統(tǒng)細胞，但是一旦HIV通過CD4侵入細胞，它就關閉這種受體從而阻止這些細胞被再次感染。

Hurley說，盡管阻止太多病毒進入同一個細胞而使得這種細胞環(huán)境更不利于有效的病毒復制可能是一種解釋，但是科學家們并不確定HIV為何會關閉這種受體阻止其他病毒進入。

無論是否是這種原因，HIV通過剔除細胞表面上的所有其他CD4受體而阻止這種病毒的進一步感染。為實現(xiàn)這點，Nef對CD4受體進行標記從而使得細胞認為它是垃圾而被送到細胞內的溶酶體中降解掉。6年前，Bonifacino和同事們發(fā)現(xiàn)Nef是通過直接結合宿主蛋白AP2來發(fā)揮作用的，其中AP2結合到一種被稱作網格蛋白(clathrin)的蛋白上。這導致細胞膜向內凸起，并從中脫落出來而形成一種小膜泡，隨后這種小膜泡將附著的CD4受體送往溶酶體進行降解。

Bonifacino說，“這種新的高分辨率圖片揭示出在Nef結合到AP2上的位點處的一個空腔可能是藥物靶向的一個好位點。”

“已知AP2上的這種空腔并不被任何其他宿主蛋白所使用，因此如果我們對它進行干擾，那么我們將不會干擾任何宿主細胞的功能，而只是干擾Nef的功能。這將有助尋找到更好的抑制劑。”

然而，Hurley提醒道，這項研究“還需要更多的驗證以便證實這種空腔是一個靶標。但是我們感到興奮的原因在于它是一種潛在的靶標。”

在這項研究中，論文*作者Xuefeng Ren獲得Nef結合到AP2上的高分辨率圖片，所采取的手段為先對這些蛋白進行結晶，然后利用X射線照射這種復合物。利用所產生的X射線衍射譜，她計算出它的三維結構。如今，她正在對結合到CD4受體的Nef-AP2復合物進行結晶以便在AP2或CD4上尋找其他可能的藥物靶標，從而阻止Nef將CD4視作垃圾而將它送到溶酶體進行降解。