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2024-6-27 閱讀(1280)
背景
伴侶動物作為當今人們生活的重要組成部分，其市場呈指數級增長，全球現在約有超過3000萬家庭擁有寵物貓狗。由于人和貓狗的生長環境類似，狗和貓患有一系列的慢性疾病，包括癌癥、淋巴瘤、關節炎、過敏性疾病和慢性疼痛，某些特異性靶點如果在人上有效也很容易在犬貓上驗證。因此，碩騰（Zoetis）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）、禮藍（Elanco）和默沙東（MSD）紛紛加大了寵物藥領域單抗藥物的研發投入。
過敏性皮炎是狗最常見的一種皮膚病。在所有的狗中，有20%到30%的狗患有某種類型的過敏性皮炎。瘙癢是過敏性皮炎最重要的癥狀之一，也是最難控制的。白細胞介素-31 (IL-31)已被發現是過敏性皮炎犬瘙癢的主要啟動物之一。2017年，Zoetis推出了第一個被批準用于獸醫的歐盟單克隆抗體療法，Cytopoint（中文名賽妥敏）是用于治療狗的特應性和過敏性皮炎的單抗，活性物質Iokivetmab可以靶向驗證因子IL-31，該因子可以在引發狗的皮炎中發揮作用。如今，賽妥敏是動物皮炎的暢銷藥物，2023年收入超過5億美元。
IL-31與特應性皮炎（AD）
IL-31（白細胞介素31）于2004年被Dillon等人發現，是一種四螺旋束細胞因子，有2個長螺旋和2個短螺旋，屬于糖蛋白130 (gp130)/IL-6細胞因子家族。IL-31最初被證明是由激活的輔助T細胞產生的，尤其是Th2細胞、肥大細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，此外在嗜酸性粒細胞、嗜堿性細胞等中也有IL-31的表達。IL-31與瘙癢感覺神經纖維表面IL-31RA亞基結合，激活OSMR亞基發生異構，主要通過磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）通路、Janus激酶/信號轉換器和轉錄激活因子（JAK/STAT）通路及絲裂原激活的蛋白激酶（Ras/Raf/MAPK）通路。IL-31信號通路的下游轉錄因子的激活會參與不同的基因表達，比如炎癥、遷移、分化、(抗)增殖、細胞存活和屏障功能等。
CLA T2細胞是特應性皮炎（AD）患者循環中豐富的過敏原反應性T細胞，通過CCL17和CCL22信號被募集到AD感染的皮膚。在皮膚中，CLA T2細胞分泌IL-31，進而激活表達IL31RA/ OSMR β-的皮膚感覺神經、天然免疫細胞(包括DC)、單核細胞和嗜酸性粒細胞以及角質形成細胞。在AD皮膚中，角質形成細胞顯示IL31RA/OSMRβ表達水平升高，導致對IL-31的接受性增強。皮膚IL-31信號通過IL-31介導的終分化基因(如聚絲蛋白和脂質包膜減少)的抑制，導致外周瘙癢、(神經)炎癥和屏障功能受損。活化的角質形成細胞分泌各種化學引誘劑，觸發表達IL -31的CLA Tu2細胞額外募集到炎癥部位，形成皮膚炎癥和瘙癢的反饋循環。人和犬的感覺神經元表達IL31RA/ OSMRβ主要在TRPV1共表達的神經元中。IL-31與IL31RA/ OSMR β結合后，通過下游信號通路上調瞬時受體電位香草酸受體1(tansient receptor potential vanilloid，TRPV1)及瞬時受體電位受體A1(TRPA1)表達，增強神經元興奮性，促進晚期及慢性瘙癢形成。
犬類IL-31藥物研發進展
目前，針對犬類IL-31的藥物多集中于瘙癢性和炎癥性皮膚病，尤其是特應性皮炎（AD）。
Canine IL-31細胞篩選模型
針對犬類IL-31及IL-31R信號通路藥物的開發，科佰生物也及時開發了Canine IL31 Effector的報告基因細胞篩選模型，助力犬類特應性皮炎（AD）抗體藥物的研發。
Canine IL31 Effector Reporter Cell CBP74235
Figure 3. Dose Response of Recombinant Canine lL31 in Canine lL31 Effector Reporter Cells (C10).
Figure 4. Inhibition of Canine lL31-induced Reporter Activity by Canine lL31 Neutralization Ab in Canine lL31 Effector Reporter Cells(C10).
