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2022-8-25 閱讀(1299)
Background
白細胞介素-10（IL-10）也稱為人細胞因子合成抑制因子（CSIF），是一種抗炎癥的細胞因子。作為一種免疫抑制細胞因子，IL-10可由多種類型細胞產生，包括巨噬細胞、單核細胞、T細胞、B細胞和角質形成細胞等。IL-10在免疫調節和炎癥反應中具有多效作用，一方面，IL-10能夠抑制由巨噬細胞和調節性T細胞等產生的炎癥因子如IFN-γ、IL-2、IL-3、TNFα和GM-CSF的合成，同時它也可以抑制抗原呈遞細胞的抗原呈遞能力；另一方面，它也刺激某些T細胞和肥大細胞，并刺激B細胞成熟和抗體產生。IL-10的受體是由兩個配體結合亞基IL-10R1和兩個輔助信號亞基IL-10R2組成的四聚體，當IL-10與IL-10R1結合就會激活由IL-10R1和R2組成的IL-10受體，導致其下游JAK1和TYK2的磷酸化，進而參與JAK-STAT信號通路的調節。
IL-10介紹
IL-10可能與多種疾病相關，其過度表達可能與系統性紅斑狼瘡，結核病等密切相關，而缺乏IL-10則可能會與炎癥性腸病、銀屑病、哮喘、類風濕性關節炎的發生有關。而在腫瘤發生過程中，IL-10的作用則存在一定爭議，在某些癌種如非小細胞肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、宮頸癌和口腔癌中IL-10的表達水平與腫瘤發生正相關，而在結腸癌，前列腺癌患者中，其表達則低于對照人群。一方面，由于IL-10作為一種免疫抑制細胞因子被廣泛接受，所以IL-10被認為通過降低腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫反應來促進腫瘤免疫逃逸；另一方面，Ouyang W等人認為IL-10至少存在三種主要的抗腫瘤機制：1. 促進CD8T+細胞的增殖和活化，從而增強了抗腫瘤能力；2. IL-10抑制骨髓細胞的抗原呈遞，并抑制IFN-g誘導的細胞因子產生，尤其是抑制IL-12表達可誘導強烈的抗腫瘤免疫；3. 某些促炎細胞因子，如IL-6以及IL-23可促進腫瘤在慢性炎癥下生長，而IL-10對這些細胞因子產生的抑制作用在某些癌癥中可能是有益的。
藥物研發現狀
也許正是因為IL-10生物功能及參與各種疾病機制的復雜性，多年來針對IL-10及其信號通路的藥物開發之路并不順利，如2018年禮來斥資重金收購Armo Biosciences時，在其管線中看好的AM00100(Pegilodecakin)針對胰腺癌及非小細胞癌開展的臨床實驗相繼折戟，此外，默克的MK-1966、Y-Biologics的YBL010、Cytonus Therapeutics的CA-IL10、Ambrx的PEG-Cytokines和Biotest AG的BT-063等一眾藥物也均已終止開發，不了了之。
盡管遭遇重重挫折，但人們并沒有放棄對該靶點藥物的研發，終于在今年早些時候獲得了一定突破，Applied Molecular Transport（AMT）先是在今年五月份宣布其口服IL-10細胞因子藥物AMT-101在單藥治療慢性結腸袋炎（一種難治性炎癥性腸病）患者的2期臨床試驗取得了積極的頂線結果，并被建議將其推進至3期臨床研究階段；此后，又在7月6日公布了AMT-101在中度至重度潰瘍性結腸炎患者中的2期MARKET試驗的頂線結果：雖然接受AMT-101和阿達木單抗聯合治療的患者與接受安慰劑加阿達木單抗的患者，臨床緩解率差異不大（33.3% vs 31.8%)，但對< 5 年病程較短的患者的結果分析顯示其臨床緩解率較單獨接受阿達木單抗的患者占優（43.8%vs15.4%）, 提示聯合治療在病程早期可能是有益的，并且在安全性上，AMT-101安全且耐受性良好。我們也期待接下來進一步的臨床數據，希望給患者帶來新的選擇和希望。下表為一些過往以及目前在研藥物的統計：
科佰生物
針對這一讓人又愛又恨的靶點，科佰生物開發了相關細胞篩選模型，可用于對該靶點相關藥物功能性的篩選及測活，產品信息及相關數據如下。
IL10 Effector Reporter Cell CBP74158
Figure 1. Dose Response of Recombinant IL-10 in IL-10 Effector Reporter Cells(C1).
Figure 2. Inhibition of hIL-10 Induced Reporter Activity By IL-10R Blocking Ab in IL 10 Effector Reporter Cells(Clone 1).
