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2021-12-9 閱讀(2024)
TSLP簡介
胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）是一種主要肺、皮膚和腸表面的上皮細胞表達分泌的細胞因子，與IL-7同源，1994年被發現。TSLP分為短亞型和長亞型，分別由60個氨基酸和159個氨基酸組成。
TSLP在體內的受體為TSLPR，TSLP先與TSLPR結合，隨后招募IL-7Rα蛋白形成具有活性的TSLP/TSLPR/IL-7Rα復合物，而TSLP本身對IL-7Rα沒有明顯的親和力。激活下游JAK1和JAK2，從而導致MAPK信號通路，STAT5，STAT1，STAT3和NKκB等轉錄因子激活，導致細胞增殖和炎癥因子表達。
TSLP介紹
TSLP蛋白功能在生物醫藥領域被研究最多是哮喘，現有研究表明，與健康人相比哮喘患者氣道中TSLP表達增加，并且與疾病嚴重程度和肺功能相關。TSLP是哮喘病理過程的關鍵介質，通過作用于多種適應性和先天性免疫細胞，驅動氣道嗜酸性（過敏性和非過敏性）炎癥、非嗜酸性炎癥和氣道結構改變。當氣道上皮細胞接觸各種有害物質如機械損傷、感染相關因子、肺內過敏原、病毒及其他病原體等，會導致氣道上皮細胞TSLP的產生和釋放，直接作用于T細胞、肥大細胞和自然殺傷細胞，間接激活位于肺或皮膚上皮內的DC細胞，然后轉移到淋巴結，激活CD4+T細胞分化為2型細胞，從而促進2型免疫反應，導致大量促炎性細胞因子的產生，如IL-4、IL-5和IL-13，可增強免疫球蛋白E、肥大細胞和粘液的產生，并增加氣道高反應性，導致炎癥和哮喘癥狀。
因此，靶向TSLP和TSLP介導的信號通路被認為是治療哮喘的可能策略，已有TSLP阻斷臨床試驗在廣泛的哮喘患者中產生了積極結果：減少了惡化和多種炎癥生物標志物，同時改善了肺功能。
除了哮喘和過敏等炎癥性疾病，現有研究還發現在許多不同類型的腫瘤，特別是乳腺癌中TSLP水平升高，介導癌細胞和免疫系統之間的相互作用，但對于TSLP在腫瘤生物學中的作用機制尚不十分清楚，值得進一步研究。此外，TSLP很可能在健康皮膚屏障維護、皮脂分泌和免疫代謝調節中發揮著重要的作用，也被認為研究治療性減肥的潛在新靶點。
TSLP靶點藥物研發現狀
目前TSLP靶點尚未有藥物上市，進入臨床階段的TSLP靶點藥物為數不多，其中阿斯利康與安進合作開發的全人源IgG2λ單克隆抗體Tezepelumab（AMG 157，MEDI9929），已經完成關鍵性III期臨床試驗，達到主要終點和關鍵次要終點，相較于安慰劑，可顯著降低不可控哮喘患者的年化哮喘發作率（AAER），成為可持續并顯著降低AAER的生物制劑。該藥物已于2021年5月向美國 FDA 提交了生物制劑許可申請，可能即將上市。
諾華與MorphoSys合作開發的吸入劑型抗體片段CSJ-117已進入II期臨床階段，國內康諾亞生物的CM326，已于2021年4月進入I期臨床階段。
TSLP靶點藥物細胞篩選模型
針對TSLP靶點藥物開發和研究的需求，科佰生物開發了TSLPR/IL7R/BAF3藥篩細胞株。
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TSLPR/IL7R/BaF3 CBP74136
Fig. Inhibition of hTSLP-induced hTSLPR&IL7R Ba/F3 Cells Proliferation.
