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2016-10-8 閱讀(1811)
在所有的人類癌癥中，大約有20%的癌癥中都是KRAS基因發生突變，KRAS突變的癌癥非常難以治療，這類癌癥患者的生存率較差而且容易對化療產生耐受性；近日，來自加州大學圣地亞哥醫學院和穆爾斯癌癥中心的研究人員利用microRNAs分子系統性地抑制了成千上萬個其它基因，從而發現了對癌細胞有特殊致死效應的組合，當然這些癌細胞都是由KRAS基因驅動引發的；相關研究刊登于雜志Cancer Research上，該研究為深入解析KRAS驅動的癌癥提供了新的研究線索，也為開發新型的抗癌策略提供了潛在的靶點。
研究者Tariq Rana博士指出，近10年以來科學家們不斷嘗試去直接抑制KRAS的活性，但他們并沒有發現能夠利用小分子藥物靶向作用的蛋白結合口袋（binding pockets），如今研究者并不去嘗試如何抑制KRAS本身的活性，他們開發了一種方法來尋找其它分子，一旦這些分子被抑制后，只要KRAS突變就會對突變的癌變細胞產生致死性的效應。
文章中，研究者Rana和其同事利用microRNAs進行了相關研究，MicroRNAs分子并不會編碼蛋白，相反其能夠結合編碼蛋白質的信使RNAs，從而抑制信使RNA的翻譯并且促進其快速降解，正常細胞能夠利用microRNAs來幫助控制不同時間段的基因的表達，而microRNAs在癌細胞中往往并不活躍。
研究者創建了含有超過一千個人類microRNA模仿體的文庫，每一種microRNA模仿體都有著不同的序列并且能夠同不同的信使RNA靶點相結合，首先，研究者檢測了實驗室中培養的結直腸細胞中的microRNA，其中一半細胞都含有KRAS突變，而這些突變使得細胞中的蛋白質變得異常活躍，就好像在很多癌癥中發現的一樣；另外一半細胞則含有正常的KRAS基因；隨后研究者在一組含有和不含有KRAS突變的肺癌細胞系中檢測了僅會殺死KRAS突變細胞的microRNA的序列。
隨后研究人員在所有的結直腸癌和肺癌細胞中發現了一種特殊的microRNA—miR-1298，其能夠有效地抑制KRAS依賴性細胞的生長，miR-1298能夠抑制癌細胞中兩種蛋白質的活性，即FAK和LAMB3，當研究者沉默這兩種蛋白中任何一種的表達時，他們都能發現和添加miR-1298一樣的效應，miR-1298能夠阻斷KRAS驅動的癌細胞的生長。
在人類的肺癌組織樣本中，Rana和其同事發現LAMB3蛋白的較高水平和KRAS突變患者較差的生存率直接相關，他們還觀察了259名肺癌患者的相關研究數據，這些患者機體中的KRAS狀態和生存結果是已知的；在這些患者中，143名患者KRAS陽性，116名患者KRAS陰性；大約10年后，機體中LAMB3水平較高的KRAS陽性患者的存活率大約為20%，而LAMB3水平較低的KRAS陽性患者的存活率大約為60%。
zui后研究者表示，臨床研究結果表明，LAMB3或許可以作為一種預后的生物標志物，同時LAMB3也能夠作為KRAS驅動的癌癥治療的一種潛在療法靶點，此外，研究者還指出，miRNAs能夠作為重要的工具來幫助科學家們探索復雜的生物過程，幫助鑒別一些新型的治療靶點，并且開發出潛在的基于RNA的新型治療手段。
