国产一级a毛一级a看免费视频,久久久久久国产一级AV片,免费一级做a爰片久久毛片潮,国产精品女人精品久久久天天,99久久久无码国产精品免费了

導(dǎo)言

類泛素化小分子 （SUMO1），屬于泛素樣家族的一員， 于 1997 年被發(fā)現(xiàn)1 ，此后，幾種亞型（SUMO2、SUMO3、SUMO4、SUMO5）、SUMO 酶機制（E1、E2、E3）和去SUMO化蛋白酶（SENPs）相繼被發(fā)現(xiàn)和鑒定2（見圖 1）。 此外，研究還表明，這種關(guān)鍵的翻譯后修飾能以調(diào)控的方式選擇性地修飾成千上萬的靶蛋白，從而控制蛋白質(zhì)的定位、穩(wěn)定性和功能，進而調(diào)節(jié) DNA 修復(fù)、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞販運等至關(guān)重要的細(xì)胞過程2。因此，SUMO化修飾（SUMOylation）的失調(diào)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥。有案例表明SUMO化修飾失調(diào)會直接作用于癌細(xì)胞，促進其增殖、遷移和轉(zhuǎn)移3。同樣，也有證據(jù)表明SUMO化修飾可通過改變腫瘤微環(huán)境和破壞正常的免疫監(jiān)視來促進癌癥進展。本文將討論在癌癥和宿主免疫應(yīng)答中，SUMO化修飾對免疫細(xì)胞的影響。

圖 1. SUMO化修飾和 去SUMO化過程示意圖

SUMO化修飾與免疫細(xì)胞成熟

人體對病原體的免疫應(yīng)答有兩種機制，即先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞對病原體做出的快速、非特異性反應(yīng)。 相反，適應(yīng)性免疫作為 "次級 "反應(yīng)，是由淋巴系 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞對病原體做出的高度特異性和有針對性的反應(yīng)。先天性免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間存在著明顯的相互影響，從而形成了一種既能清除病原體又能產(chǎn)生后續(xù)記憶反應(yīng)的有效策略。 有幾項研究選擇性地敲除了免疫細(xì)胞中的 SUMO化修飾機制4、5。在大多數(shù)情況下，SUMO化修飾的有效缺失會顯著改變免疫細(xì)胞的發(fā)育。例如，已證實在T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育的早期階段，SUMO蛋白酶SENP1會高表達。敲除 SENP1 會導(dǎo)致小鼠胸腺明顯變小，T 細(xì)胞前體減少6。 同樣，T 細(xì)胞特異性 E2 酶 Ubc9 的敲除也會導(dǎo)致 CD4 和 CD8 陽性 T 細(xì)胞減少7。

SUMO化修飾失調(diào)引起腫瘤免疫逃逸

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都能被先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞識別，在很多情況下，腫瘤的進展依賴腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞活化的抑制。 因此可通過免疫細(xì)胞中的 SUMO 依賴性機制來調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視；例如，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中過表達 SUMO 2 可增強 IL17-CD8+ T 細(xì)胞，從而有效靶向癌細(xì)胞并減少腫瘤生長8。另一個例子是，特異性消耗小鼠巨噬細(xì)胞中的 Ubc9可使得前列腺癌進展減慢，而這是通過 STAT4 依賴性機制減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型實現(xiàn)的。 有趣的是，該模型中癌癥進程的減緩還依賴于免疫細(xì)胞的串聯(lián)作用，巨噬細(xì)胞中ubc9的敲除也會產(chǎn)生增強的CD8 + T細(xì)胞9。 此外，癌細(xì)胞中SUMO 依賴性信號傳導(dǎo)已被確定為免疫監(jiān)視的關(guān)鍵機制。 在 Zitti 等人的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制 DNAM1 激活受體的 SUMO 化會導(dǎo)致其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞表面，并增加自然殺傷細(xì)胞對多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞的識別，這是由 SUMO 化修飾調(diào)控的先天免疫激活配體的shou例10。在肝細(xì)胞癌患者中，IL-33 集中在細(xì)胞核的比例似乎更高。 最近的一項研究將這種定位歸因于 E3 連接酶 Ran BP2 對 IL-33 的 SUMO化11。 IRF1通過調(diào)控 PD-L1增強定位，而PD-L1 可抑制細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活性，從而加速癌癥進程。在一項補充研究中，活化的 SUMO化修飾可抑制 MHC I 類，從而使癌細(xì)胞逃避 CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視12。

SUMO化修飾失調(diào)調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)

對抗病原需要充分的免疫應(yīng)答，而應(yīng)答不足則會容易患病。免疫細(xì)胞的激活受轉(zhuǎn)錄因子、信號級聯(lián)和翻譯后修飾的調(diào)控，其中就包括SUMO化。如今SUMO化已被認(rèn)定是一種特別重要的翻譯后修飾機制5。最近有一項研究，研究對象是轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠關(guān)鍵的活化 T 細(xì)胞核因子（NFATc1）特異異構(gòu)體無法 SUMO 化，測得小鼠的IL-2 水平很高，Treg 細(xì)胞增殖增強，IL-17 的釋放受到抑制13。 使得機體能更好地對抗實驗性自身免疫性腦脊髓炎和移植物抗宿主病，為 SUMO化在免疫細(xì)胞活化中的作用提供了更多證據(jù)。一項輔助研究利用敲除 Treg 細(xì)胞中 Ubc9的小鼠模型，結(jié)果也證實SUMO化對 Treg 細(xì)胞增殖、活化和穩(wěn)態(tài)很重要14。鑒于SUMO化在免疫細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，病原體劫持 SUMO 機制以逃避免疫監(jiān)視也就不足為奇了。 最早的例子之一來自單核細(xì)胞增多性乳酸桿菌，它產(chǎn)生的一種孔形成毒素李斯特溶菌素能催化 Ubc915 的降解。 此后，許多其他病原體都以 Ubc9 的穩(wěn)定性為目標(biāo)，以此破壞 SUMO化和免疫細(xì)胞功能5。此外，一些病原體還利用 SUMO 機制來修飾它們的靶蛋白，以增強感染。 研究表明，SARS-CoV 核苷酸蛋白與 Ub9 相互作用并被 SUMO 化，從而促進了核苷酸的組裝和 SARS-CoV 的感染性16。 最近的另一項研究表明，SUMO1 修飾甲型流感病毒的基質(zhì)蛋白可增強病毒的穩(wěn)定性，并最終促進病毒復(fù)制17。 SUMO化機制的調(diào)控是宿主免疫應(yīng)答和入侵生物致病的關(guān)鍵機制。

總結(jié)與未來方向

這一系列研究結(jié)果凸顯了 SUMO化修飾在免疫細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮的重要作用。 有趣的是，SUMO化修飾過程已成為破壞正常免疫功能的高度靶向手段，以至于癌癥和病原體都瞄準(zhǔn)了這一翻譯后修飾機制來逃避免疫監(jiān)視。 由于 SUMO 在癌癥中的作用，研究人員已經(jīng)開始開發(fā)針對 SUMO 通路的藥物2。 有趣的是，最初人們認(rèn)為使用 E1 抑制藥物破壞 SUMO 功能，主要是破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，結(jié)果表明第二代 SUMO E1 抑制劑 TAK981 也能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫18。

文中部分相關(guān)產(chǎn)品：

關(guān)于Cytoskeleton

Cytoskeleton作為專業(yè)的細(xì)胞骨架和小G蛋白相關(guān)產(chǎn)品的生物科技公司，可以提供專業(yè)且高度可靠的Pulldown和GLISA檢測試劑盒，在過去的20年里，無數(shù)各個領(lǐng)域的研究人員已經(jīng)利用Cytoskeleton的產(chǎn)品產(chǎn)出許多優(yōu)秀的實驗成果。

相關(guān)文獻

【1】Mahajan, R., et al., A small ubiquitin-related polypeptide involved in targeting RanGAP1 to nuclear pore complex protein RanBP2. Cell, 1997. 88(1): p. 97-107.

【2】Vertegaal, A.C.O., Signalling mechanisms and cellular functions of SUMO. Nat Rev Mol Cell Biol, 2022. 23(11): p. 715-731.

【3】Gu, Y., et al., The emerging roles of SUMOylation in the tumor microenvironment and therapeutic implications. Exp Hematol Oncol, 2023. 12(1): p. 58.

【4】Adorisio, S., et al., SUMO proteins: Guardians of immune system. J Autoimmun, 2017. 84: p. 21-28.

【5】K, S.T., et al., SUMO and SUMOylation Pathway at the Forefront of Host Immune Response. Front Cell Dev Biol, 2021. 9: p. 681057.

【6】Van Nguyen, T., et al., SUMO-specific protease 1 is critical for early lymphoid development through regulation of STAT5 activation. Mol Cell, 2012. 45(2): p. 210-21.

【7】Wang, A., et al., Ubc9 Is Required for Positive Selection and Late-Stage Maturation of Thymocytes. J Immunol, 2017. 198(9): p. 3461-3470.

【8】Won, T.J., et al., SUMO2 overexpression enhances the generation and function of interleukin-17-producing CD8(+) T cells in mice. Cell Signal, 2015. 27(6): p. 1246-52.

【9】Xiao, J., et al., UBC9 deficiency enhances immunostimulatory macrophage activation and subsequent antitumor T cell response in prostate cancer. J Clin Invest, 2023. 133(4).

【10】Zitti, B., et al., Innate immune activating ligand SUMOylation affects tumor cell recognition by NK cells. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 10445.

【11】Wang, Z., et al., SUMOylated IL-33 in the nucleus stabilizes the transcription factor IRF1 in hepatocellular carcinoma cells to promote immune escape. Sci Signal, 2023. 16(776): p. eabq3362.

【12】Demel, U.M., et al., Activated SUMOylation restricts MHC class I antigen presentation to confer immune evasion in cancer. J Clin Invest, 2022. 132(9).

【13】Xiao, Y., et al., Lack of NFATc1 SUMOylation prevents autoimmunity and alloreactivity. J Exp Med, 2021. 218(1).

【14】Ding, X., et al., Protein SUMOylation Is Required for Regulatory T Cell Expansion and Function. Cell Rep, 2016. 16(4): p. 1055-1066.

【15】Ribet, D., et al., Listeria monocytogenes impairs SUMOylation for efficient infection. Nature, 2010. 464(7292): p. 1192-5.

【16】Li, Q., et al., Sumoylation of the nucleocapsid protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus by interaction with Ubc9. Adv Exp Med Biol, 2006. 581: p. 121-6.

【17】Guo, J., et al., SUMOylation of Matrix Protein M1 and Filamentous Morphology Collectively Contribute to the Replication and Virulence of Highly Pathogenic H5N1 Avian Influenza Viruses in Mammals. J Virol, 2022. 96(4): p. e0163021.

【18】Lightcap, E.S., et al., A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models. Sci Transl Med, 2021. 13(611): p. eaba7791.