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文獻分享|王紅艷/魏斌合作發現天然免疫細胞抗病毒新機制，為新型潛在藥物提供靶點
病毒感染人體如同外星體入侵我們的家園地球，地球如何加強“防御"和“jun隊建設"來保護人類的家園，一直是科學家和大眾關心的重要問題。在病毒或細菌感染下，宿主細胞能通過多種有效途徑參與抗感染。其中，病毒感染能誘導宿主細胞改變膽固醇代謝酶和代謝產物的表達，而膽固醇代謝也能調控宿主細胞抗病毒反應。
2019年12月24日，中國科學院分子細胞科學創新中心（生物化學與細胞生物學研究所，簡稱“分子細胞中心"）王紅艷研究員團隊與上海大學（原中科院武漢病毒所）魏濱教授實驗室合作在Immunity雜志（IF21.522）上發表了的研究成果：Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection，這項研究揭示膽固醇中間代謝產物7-DHC和靶向DHCR7的抑制劑均能發揮抗多種病毒感染的功能，這將有助于開發抵御新發或重癥病毒感染的新策略。
為了找到參與機體抗病毒感染的膽固醇代謝酶或相應的天然產物，他們利用乙肝病毒感染肝癌病人樣本、多種類型病毒感染的小鼠肝組織或巨噬細胞進行篩選，發現不論應對DNA病毒，還是RNA病毒的感染，7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）的表達量均顯著降低。DHCR7是將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉化成膽固醇的關鍵酶，DHCR7突變的病人表現智力發育障礙，但是并不清楚DHCR7如何調控先天免疫抗病毒感染的功能。
通過構建條件性敲除DHCR7的小鼠、敲減或敲除DHCR7的巨噬細胞、利用小分子抑制劑阻斷DHCR7的酶活等策略，都能顯著增強病毒感染介導的IFNβ產生。并且，病毒感染的肝臟組織、DHCR7缺失或其抑制子處理的巨噬細胞升高7-DHC的含量，外加天然產物7-DHC也能促進巨噬細胞抗感染的功能。
有意思的是，用于治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被FDA批準能抑制DHCR7酶活，本研究發現他莫昔芬具有抑制水皰性口炎病毒（VSV）和寨卡病毒（ZIKV）感染的新功能。利用DHCR7抑制劑AY9944處理小鼠，血清中7-DHC含量顯著升高，保護小鼠抵抗致死劑量VSV和流感病毒（H1N1）的感染。
進一步的機制探索發現：靜息期的巨噬細胞表達很低水平的AKT3，病毒感染促進AKT3的表達，而代謝產物7-DHC能促進PI3K-AKT3的活化。此外，作為蛋白激酶的AKT3直接結合IRF3，增強IRF3在絲氨酸385位的磷酸化，進而促進IRF3二聚體形成和向細胞核內轉移，終增強IFNβ產生。敲除AKT3的小鼠顯著降低IFNβ的產生，升高病毒載量，導致更多小鼠死亡。
研究的模型示意圖
綜上所述，靶向膽固醇代謝通路中的7-脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）能導致上游產物7脫氫膽固醇積累，通過活化AKT3和IRF3，提高IFNβ和抗病毒功能。這項研究不僅為抵御新發或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點，也為膽固醇代謝重編程調控天然免疫提供了新見解。
通訊作者：王紅艷研究員（中國科學院分子細胞科學創新中心）和魏濱教授（上海大學）
第—作者：肖俊和李偉蕓（中國科學院分子細胞科學創新中心）
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以下截圖來自文章：
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文章摘自：中國科學院分子細胞科學創新中心
