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研究揭示小G蛋白R(shí)heb疾病相關(guān)突變體調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制
最近更新時(shí)間：2021-1-19
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詳細(xì)介紹：
近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心研究員丁建平團(tuán)隊(duì)在研究揭示了小G蛋白R(shí)heb疾病相關(guān)突變體Y35N和D60K調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。
mTORC1信號(hào)通路通過(guò)感受和整合外界信息，如生長(zhǎng)因子、能量狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)水平等，調(diào)控多種生命過(guò)程。在氨基酸信號(hào)的刺激下，一系列蛋白質(zhì)及復(fù)合物共同發(fā)揮功能，通過(guò)Rag GTPase將mTORC1招募到溶酶體膜上，使其被定位于溶酶體膜上的Rheb結(jié)合并激活。與其他小G蛋白類(lèi)似，Rheb主要依靠結(jié)合GTP和GDP狀態(tài)的循環(huán)過(guò)程中switch區(qū)域的構(gòu)象變化，發(fā)揮分子開(kāi)關(guān)功能，并通過(guò)switch區(qū)域與mTOR激酶相互作用進(jìn)而別構(gòu)調(diào)控mTORC1的活性。Rheb在switch區(qū)域的突變直接影響了其對(duì)mTORC1信號(hào)通路的激活，如近期在多種腫瘤組織中被鑒定出的RhebY35N突變體，能夠在細(xì)胞饑餓狀態(tài)下表現(xiàn)出對(duì)mTORC1較高的激活作用；而失活型突變體RhebD60K無(wú)論在營(yíng)養(yǎng)充足或饑餓條件下均不能激活mTORC1，但這些突變導(dǎo)致Rheb功能發(fā)生變化的分子機(jī)制均不清晰。
丁建平團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事mTORC1信號(hào)通路調(diào)控的分子機(jī)制研究，先后解析了該信號(hào)通路中一些重要調(diào)控蛋白包括Rheb、S6K1、CASTOR1和Ragulator復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了它們?cè)趍TORC1信號(hào)通路中發(fā)揮功能的分子基礎(chǔ)。前期工作中，他們解析了Rheb-GTP和Rheb-GDP的晶體結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了RhebY35N-GppNHp、RhebY35N-GDP和RhebD60K-GDP的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析和體外功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在RhebY35N-GppNHp和RhebY35N-GDP結(jié)構(gòu)中，switch I區(qū)域均“模擬”了RhebWT-GTP中的構(gòu)象，導(dǎo)致RhebY35N無(wú)論結(jié)合GTP還是GDP均能與mTOR結(jié)合并激活mTORC1；而D60K的突變導(dǎo)致RhebD60K只能處于結(jié)合GDP的失活狀態(tài)，并且RhebD60K-GDP結(jié)構(gòu)中switch I區(qū)域的構(gòu)象與RhebWT-GDP中的類(lèi)似，因此無(wú)法激活mTORC1。
該工作揭示了與疾病相關(guān)的Rheb突變體調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制，有助于闡明mTORC1信號(hào)通路功能失調(diào)與相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為針對(duì)這些突變體的藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論依據(jù)