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我國科學家研制出靶向Her2陽性乳腺癌導入小分子干擾RNA的新方法
2013-6-14 閱讀(308)
中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授團隊與中國科技大學微尺度物質科學國家重點實驗室王均教授團隊在國家杰出青年基金和科技部“973”等項目的支持下，開展國內外合作研究，聯合探索出一種靶向Her2陽性乳腺癌細胞導入小分子干擾RNA（siRNA）的方法。這項歷時6年多的科學研究研制出利用單鏈片段抗體與魚精蛋白的融合蛋白靶向輸送針對調控細胞有絲分裂周期的關鍵基因，保羅樣激酶1（Polo-like kinase 1, PLK1）的siRNA，從而達到抑制Her2陽性乳腺癌生長和轉移的目的，為治療Her2陽性乳腺癌開辟了新的思路。該研究成果于4月18日以研究文章（Research Article）形式發表在Science雜志的子刊，Science Translational Medicine（《科學轉化醫學》雜志）上。
我國女性乳腺癌的發病率和死亡率逐年上升，乳腺癌細胞的轉移是其致死的主要原因。臨床上大約20-35%的浸潤性乳腺癌為Her2陽性乳腺癌，這種表型的乳腺癌患者臨床表現為侵襲性強、預后差。雖然使用曲妥珠單克隆抗體抑制Her2的功能可以延長Her2陽性乳腺癌患者的生存期，但是仍有15%經曲妥珠單克隆抗體治療的乳腺癌患者發生遠處轉移，而且有接近60% Her2陽性的轉移性乳腺癌患者使用曲妥珠單克隆抗體治療無效。因此，臨床上仍然迫切要求開發新的針對Her2陽性乳腺癌的治療方法。
宋爾衛教授前期研究發現針對HIV病毒gp120蛋白的片段抗體與魚精蛋白融合，能有效地把抗HIV的siRNAs輸送到HIV感染細胞內（該研究工作于2005年作為封面故事之一發表于Nature biotechnology雜志上）。本研究在此基礎上，進一步深入改造融合蛋白，采用分子量更小的單鏈片段抗體作為“彈頭”，并采用荷正電魚精蛋白，降低了融合蛋白的分子量和免疫原性，并通過昆蟲細胞桿狀病毒表達系統提高融合蛋白的表達和純化效率。在體外細胞培養體系，證明該融合蛋白能選擇性把siRNA導入Her2陽性的乳腺癌細胞，而對Her2陰性細胞沒有影響。在體內，靜脈輸注的融合蛋白可以攜帶siRNA較地進入Her2高表達的乳腺癌細胞，并在腫瘤內維持較長的有效siRNA濃度，達到良好的抑制Her2陽性乳腺癌生長和轉移的作用。而且輸注融合蛋白包裹的siRNA進入Her2陰性的正常器官組織量較少，減少siRNA對機體的毒性。因此，單鏈片段抗體與荷正電多肽的融合蛋白有可能成為解決如何在體內把治療性siRNA選擇性導入特異的組織細胞的方法，從而進一步提高siRNA的治療效率，減少副作用。目前，宋教授已經在國內獲得該方法的發明授權。
Science Translational Medicine的編輯在評價這種治療方法的價值時用“射箭要射靶心”的形象例子來比喻這種靶向導入siRNA的方法，并認為該融合蛋白輸送抗癌siRNA直接瞄準了Her2陽性乳腺癌這個靶心，使RNA干擾治療更行之有效，并可以避免“隨機射擊式”的治療對無辜健康組織造成的損害。
