先來一起看一個真實案例

某制藥企業生產的產品出現了開裂、分層、上下濃度不均一以及復水性差的問題。多方詢問后找到了德祥Tegent的工程師尋求解決方案。

德祥的工程師通過檢查樣品，很快確定了問題所在：這是產品預凍過程中的過冷現象（supercooling）導致的問題。

過冷現象（supercooling）是什么？為什么會導致這么嚴重的產品質量問題？

過冷（supercooling）

液體的凝固需要凝結核。在缺乏凝結核的情況下，液體在冰點下并不會直接凝固。等到溫度降低至冰點以下溫度的某個溫度（對于純水而言可能低至-20℃）時，由于隨機事件（包括振動或者雜質等）形成凝結核，水會瞬間凝固，這種現象就叫做過冷（supercooling）。

在產品的預凍過程中，過冷現象會使得降溫曲線出現一個尖銳的拐點（如下圖所示），使得樣品中的水在原位迅速結冰，形成一個一個獨立的小冰晶。結冰瞬間由于凝固吸熱引起的溫度回升，被稱作過冷度。

由于凝結核的產生是隨機事件，因而對于同批次進行冷凍的不同樣品，凝結核出現，并引發凝固的時間也是隨機的，因而同批次樣品會出現不同步凝固的現象。

過冷現象會對凍干過程產生什么影響呢？

 過冷現象產生的小冰晶會造成很大的傳質阻力，在主干燥階段比較難以升華，因此會極大延長干燥的時間。研究顯示，成核溫度每降低1攝氏度，就將增加約3%的干燥時間。但是使用控制成核技術（ControLyo）處理后，過冷現象得到了控制，過冷度較低，能夠形成較大冰晶，減少傳質阻力，縮短干燥時間。

如果采用了控制成核技術（ControLyo），產品的預凍會是什么效果

采用控制成核技術（ControLyo）后樣品凝固過程更加同步且均一

對比傳統的直接冷凍法和應用了控制成核技術（ControLyo）的預凍過程，明顯可以看到，相比于直接冷凍的非同步凍結，采用了控制成核技術后，樣品的凝固過程更加均一，凝固溫度提升。同時因為凝固所需溫度升高，不再需要達到直接冷凍法所需要的-20℃以下，因此主干燥過程所需時長大大縮短。

控制成核技術（ControLyo）會對產品的質量產生怎樣的影響？

增加產品孔隙，降低主干燥時間

顯而易見，通過控制成核技術（ControLyo）所得到的樣品的孔徑明顯要大于直接冷卻凍干所得到的樣品。因此在產品干燥的過程中，未經控制成核技術（ControLyo）處理過的樣品孔道更為狹窄，這意味著升華氣體逃逸難度增加，傳質阻力增加，同時造成產品主干燥所需時長增加，更多的水殘留在樣品內部，造成樣品含水量升高。

通過BET方法進行樣品吸附測試，結果可以明顯看出，通過控制成核技術得到的產品，孔隙半徑更大，傳質阻力更小，水更容易升華逸出，因而干燥更快?？讖捷^大的樣品在復水性方面會明顯優于孔徑小的樣品，因此，控制成核技術（ControLyo）能夠很大程度上改善粉劑、凍干針劑、凍干檢測盒等產品的性質。

避免瞬間凍結，降低碎瓶率

在直接冷凍的預凍方法中，由于過冷現象導致的瞬間凝固，樣品體積膨脹，撐破西林瓶，同時西林瓶內藥物泄露污染產線及設備。使用控制成核技術（ControLyo）改良后，碎瓶現象得到有效控制，生產碎瓶率大大降低，避免碎瓶產生的成本損失，以及藥品泄露帶來的污染。

改善產品外觀 減少開裂

除此之外，控制成核技術（ControLyo）還能夠有效改善產品的外觀。

明顯可以看出，未經控制成核技術處理的樣品發生了開裂現象，影響產品外觀。采用控制成核技術（ControLyo）后，產品外觀得到極大改善，有效改善消費者對于產品的觀感。

減少蛋白質聚集

另外對于一些含有蛋白質的藥品，過冷現象和退火循環會造成不可逆的蛋白質聚集現象，影響蛋白質的穩定性，甚至產生有害成分。控制成核技術（ControLyo）能夠在很大程度上降低這一現象的影響，降低凍干過程對蛋白質穩定性的損害，減少由于蛋白質聚集造成的有害副作用。

控制成核技術（ControLyo）的原理是怎樣的呢？

控制成核技術（ControLyo）是一項預凍技術，可選配搭載在LyoStar中試研發型凍干機和LyoConstellation生產型凍干機。通過調整惰性氣體環境的氣壓，在樣品降溫過程中，提供一個周期性的加壓-減壓操作。在達到預定成核溫度后迅速釋放壓力，這樣就能夠誘導凝結核在溶液表面形成，并迅速傳導至整個體系中，避免由于過冷現象產生的隨機成核，導致溶液過冷度不均的問題。

同時，根據不同產品對孔隙率等性質的要求不同，控制成核技術（ControLyo）可以通過不同的升壓-降壓程序，可以實現對樣品的成核溫度的調節，縮短主干燥的時長。對于應用了控制成核技術（ControLyo）的產線，生產時長可以做到縮短30%以上。

控制成核技術（ControLyo）在國際制藥行業廣受認可

FDA 出版并認可的結論是：

控制成核技術（ControLyo）具有以下優勢：

• 顯著減少主干燥用時

• 改善產品外觀

• 提高同批次生產的均一性

• 實現更好的復水性（溶解性）

• 減少藥品中蛋白質聚集情況

• 實現更高的生產穩定性

• 減少藥品瓶破碎情況

• 擴展型強，能夠實現快速從研發到投產

制藥新時代，如何投資未來？

可以看到隨著控制成核技術（ControLyo）的發展，越來越多的科研單位、制藥企業和生物公司選擇搭載控制成核（ControLyo）設備的凍干機進行科研和生產?？梢哉f，投資搭載這項技術設備的凍干機就是投資制藥的未來。

越來越多的制藥企業將控制成核技術（ControLyo）列入FDA的審批文件，FDA等藥物監管機構也意識到了這項技術的重要性。

控制成核技術（ControLyo），將可以幫助制藥企業在研發上搶占先機，大大縮短了一個藥物從實驗室到產線的路程。控制成核技術（ControLyo）也可以幫助企業提高生產效率，減少生產損失，全面提高產品的質量和外觀，將更好的產品投入市場，收獲消費者的好評。

德祥提供可選配控制成核技術（ControLyo）的產品包括

LyoStar 3中試研發型凍干機

作為市面上僅有可選配控制成核技術（ControLyo）的研發型凍干機，LyoStar 系列旗艦中試研發型凍干機還可選配SMART凍干工藝自動摸索技術，優化研發與生產流程，提高產品質量。同時，LyoStar 3型凍干機可以提供與工廠生產相似的實驗環境，減少中試批數和時長，減小放大效應對生產產生的不良影響，大大降低試錯成本，縮短從實驗室到工廠的距離，產品快速投產不等待。

LyoConstellation 生產型凍干機

SP Scientific研發的生產型凍干機，搭配ControLyo控制成核系統和SMART凍干工藝自動摸索技術，兼具研發與生產功能，縮短主干燥時長，顯著降低批次生產耗時。采用可調諧激光吸收光譜技術（TDLAS）進行全程工藝監測。生產穩定、安全，且產品一致性高，復水性好。根據不同生產規模，有多種型號可選。層板面積可選范圍為0.85-80㎡。支持CIP和SIP，可用于無菌生產。

同時SP提供全套藥品無菌生產灌裝產線，可適應不同種類藥品的生產，質量超群，維護簡單，SP售后工程師24小時內連線，替您解決藥品生產的任何問題。

對于已有凍干機的客戶，德祥Tegent還提供凍干機改造服務，能對主流品牌的凍干機及凍干產品生產產線進行定制化改造，以搭載ControLyo技術，全面改良生產過程。