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從分子生成到精準調控：AI技術“從零開始”設計蛋白酶
2025年03月01日 13:14:11
來源：化工儀器網 點擊量：14667
這項研究不僅代表了從頭設計酶的重大進步，也為開發更高效的催化劑開辟了新途徑，同時對理解和擴展酶的功能性具有重要意義。
在人類探索自然規律的進程中，人工智能(AI)技術的介入正引發科研范式的根本性變革。諾貝爾獎得主、美國華盛頓大學的大衛·貝克及其團隊發表了一篇突破性研究論文：他們首次利用人工智能(AI)技術，從零開始設計了具有復雜活性位點的絲氨酸水解酶。這項成就標志著酶工程領域的一個重要里程碑，表明現在人們有能力設計出具有天然酶活性的酶，并且這些人工設計的酶還具備實際應用潛力。
傳統方法在設計能夠催化特定化學反應的酶時，面臨巨大挑戰，主要是因為將活性位點整合到預先存在的蛋白質結構中時，往往會受到結構靈活性和活性位點預組織程度的限制，從而影響催化效率。盡管化學手段可以在一定程度上克服這些問題，但最初計算設計的酶效率仍遠低于天然酶。
研究團隊開發的靶向條件擴散模型(Target-conditioned Diffusion Model)，將腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的三維構象特征編碼為潛在空間向量，通過逆向擴散過程生成具有特定結合特性的分子結構。這種“目標驅動”的生成方式，使模型在保持化學合理性的同時精準調控分子活性。
在針對TNFR1激動劑的開發中，AI生成分子庫的活性命中率高達18.7%，遠超傳統虛擬篩選的0.5%-2%。其中候選分子TCD-103在動物模型中顯示出對類風濕性關節炎的顯著療效，其結合自由能計算值(ΔG=-9.8 kcal/mol)較已知藥物提升32%。
此外，這種方法還在低通量篩選過程中發現了5種全新的酶折疊方式，這些方式不同于任何已知的天然絲氨酸水解酶中的折疊，極大地擴展了這一古老酶家族的結構多樣性。這項研究不僅代表了從頭設計酶的重大進步，也為開發更高效的催化劑開辟了新途徑，同時對理解和擴展酶的功能性具有重要意義。
當AI在藥物設計領域實現原子級精準操控，在酶工程中突破億萬年自然進化限制，我們正見證人類認知邊界的革命性拓展。這些突破不僅是技術層面的飛躍，更預示著科研主體從“人類中心”向“人機共生”的范式轉變。在可預見的未來，AI將協助人類探索那些曾經遙不可及的科學秘境，開啟科學發現的“超指數時代”。
相關研究成果Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists于近日發表于國際期刊《Science》。
參考資料來源：科技日報
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